3月26 日，在圣地亚哥举行的美国化学会2025年春季会议上，药物化学家在“首次披露”研讨会上揭示了12种临床候选药物的结构。这些新分子可能成为对抗感染、癌症、神经系统疾病和心血管疾病的药物。
革兰氏阴性菌感染的候选化合物：FG-2101
主讲人：Seth Cohen，加州大学圣地亚哥分校 （UCSD） 和 Blacksmith Medicines
靶标：尿苷二磷酸-3-O-（羟基肉豆蔻酰）-N-乙酰氨基葡萄糖脱乙酰酶 （LpxC）
加州大学圣地亚哥分校化学教授Seth Cohen创立了Blacksmith Medicines，希望找到可以靶向金属酶的分子。大约三分之一的酶在其活性位点含有金属，因此这是一个丰富的药物发现领域。其中一种酶是LpxC，这是一种锌水解酶，存在于革兰氏阴性细菌中，但不存在于革兰氏阳性细菌或人类细胞中。例如，针对革兰氏阴性菌的药物可以对抗尿路感染，而不会杀死肠道中的有益细菌。其他旨在与LpxC结合的分子使用异羟肟酸与酶的锌离子配位。FG-2101包含不同的金属结合基序：3-羟基-2-嘧啶酮，它是使用基于片段的药物发现方法发现的。该化合物有望在今年晚些时候进入临床试验。
实体瘤的候选化合物： PRT3789
主讲人：Corey Basch，Prelude Therapeutics
靶标：染色质亚家族A成员 2 （SMARCA2） 的 SWI/SNF 相关、基质相关、肌动蛋白依赖性调节因子
PRT3789是一种针对SMARCA2的降解剂。这种蛋白质驱动蛋白SMARCA4缺乏或发生突变的癌症中的细胞生长。大约10%的非小细胞肺癌患者患有SMARCA4缺陷型肿瘤。开发PRT3789的挑战是找到一种降解SMARCA2而不是SMARCA4的化合物，它也存在于一些非癌细胞中，并共享一个类似的溴结构域，即介导与其他蛋白质相互作用的蛋白质区域。PRT3789中间是一个手性甲基，Basch 及其同事认为这是引导降解剂构象的关键，因此它选择性地与SMARCA2和von Hippel-Lindau E3连接酶形成复合物，从而将SMARCA2送至人体的蛋白质处理途径。PRT3789 目前正在与 Keytruda（帕博利珠单抗）联合用于具有 SMARCA4 突变的晚期、复发性或转移性实体瘤患者的 2 期临床试验 （NCT06682806）。
B细胞非霍奇金淋巴瘤的候选化合物：BMS-986458
主讲人：Deborah Mortensen，百时美施贵宝
靶点：B 细胞淋巴瘤6蛋白 （BCL6）百时美施贵宝的BMS-986458。
该化合物靶向BCL6，BCL6是一种参与正常B细胞发育的蛋白质，但在B细胞癌中其水平通常会升高。Mortensen说，BCL6曾经被认为不可成药。BMS-986458将BCL6与cereblon连接起来，cereblon是另一种将蛋白质送去处理的蛋白质。Mortensen说，BMS-986458具有三个立体中心，其中一个很容易产生差向异构。这种口服候选药物目前正在单独进行1期临床试验 （NCT06090539），并与抗淋巴瘤药物联合用于复发或难治性非霍奇金淋巴瘤患者。
实体瘤、小儿神经母细胞瘤的候选化合物：RP-1664
主讲人：Frédéric Vallée，Repare Therapeutics
靶标：丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶/polo 样激酶 4 （PLK4）
CentrinoneB是Repare Therapeutics候选药物RP-1664的起点。在细胞中，中心酮B是PLK4的极好抑制剂，PLK4是一种存在于某些类型肿瘤中的激酶。问题是Centrinone B代谢迅速且没有生物利用度。因此，Repare的科学家们首先研究其化合物的吸收、分布、代谢和排泄 （ADME），首先修复了ADME属性，然后才开始研究效力，这很关键。尽管RP-1664和Centrinone B之间存在许多结构差异，但 Vallée 指出，RP-1664中的环丙基取代了Centrinone B中的甲氧基，是该分子效力和选择性的关键。RP-1664处于治疗晚期实体瘤的1期临床试验 （NCT06232408） 中。如果获得批准，它将是同类首创的药物。
疾病实体瘤的候选化合物：BMS-986238
主讲人：Paul M. Scola，百时美施贵宝
靶标：程序性死亡配体 1 （PD-L1）
百时美施贵宝的Paul M. Scola展示了毫无疑问是本次会议最大的临床候选药物。BMS-986238是该公司大环肽BMS-986189 的第二代版本，它抑制癌症靶点 PD-L1，但在体内的半衰期较短。为了改善大环肽的药代动力学，该公司的科学家决定在分子中添加一种脂肪酸，使其与血清白蛋白结合并延长其寿命。Wegovy和Zepbound等减肥药使用类似的策略来实现每周给药。研究人员发现，他们必须在脂肪酸和肽大环之间留出空间，因此聚乙二醇链将分子中的这些部分分开。Scola说，这是将肽大环转化为候选药物的良好通用策略。BMS-986238 可以通过皮下注射每周给药。通过制剂实现的口服给药将是每天一次。BMS-986238 最近完成了1期临床试验 （NCT06568458）。
疾病发作性睡病和特发性嗜睡症的候选化合物： ALKS 2680
主讲人：Brian Raymer，Alkermes
靶点：2型食欲素受体 （OX2R）
发作性睡病是一种睡眠障碍，其特征是白天过度嗜睡，通常未被诊断出来。Alkermes 的临床候选药物ALKS2680靶向OX2R，它在人体的睡眠-觉醒周期中起着重要作用。其他结合OX2R的分子呈C形，因此该公司的化学家决定创建使用共价接头将这种C形构象锁定到位的大环。Alkermes的Brian Raymer说，当科学家们构建ALKS 2680时，“非常仔细的设计连接子至关重要。ALKS2680目前正处于多项临床试验中，包括 1 型发作性睡病 （NCT06358950） 的2期试验。
神经系统疾病，包括自闭症谱系障碍、唐氏综合症和耐药性癫痫的候选化合物：IAMA-6
主讲人：Marco Borgogno，Iama Therapeutics
靶点：钠-钾-氯协同转运蛋白 1 （NKCC1）
这些分子目标是找到靶向氯转运蛋白NKCC1的分子，它与大脑中的氯离子失衡有关——这是某些神经系统疾病的标志，包括自闭症谱系障碍、唐氏综合症和耐药性癫痫。博尔戈尼奥说，挑战在于制造一种不会同时影响NKCC2的分子，NKCC2是一种具有利尿作用的相关蛋白质。IAMA-6完成这项任务，还可以穿透血脑屏障。它最近完成了1期临床试验 （NCT06300398）。Borgogno 表示，IAMA-6希望在2026年开始2期试验。
EGFR/HER2 突变的非小细胞肺癌的候选化合物：ORIC-114
主讲人：Anthony Romero，Oric Pharmaceuticals
靶标：表皮生长因子受体 （EGFR） 和人表皮生长因子受体2 （HER2） 的外显子 20 插入
EGFR 或HER2外显子20插入的非小细胞肺癌患者通常会在病程中发生脑转移。不幸的是，可用于治疗这些癌症的药物不会穿过血脑屏障。ORIC-114是一种通过与这些外显子20插入形成共价键来靶向这些插入的分子。“当你第一次看到这个分子时，你不会认为这是大脑渗透剂，”罗梅罗说。但该公司已经在其1b 期临床试验 （NCT05315700） 中看到了早期成功。Romero 讲述了试验中一名55岁女性的故事，她有4个脑部病变，在用ORIC-114治疗一轮后消失，她的肺癌在两轮治疗后出现反应。
代谢功能障碍相关的脂肪性肝炎的候选化合物：AZD2389
报告人：Anneli Nordqvist，阿斯利康
靶标：成纤维细胞活化蛋白 （FAP）
代谢功能障碍相关的脂肪性肝炎，也称为 MASH，是一种脂肪在肝脏中堆积的疾病。患有MASH的人可能会出现可能致命的肝纤维化。丝氨酸蛋白酶FAP可能会促进这种纤维化。阿斯利康科学家开发了AZD2389，它通过分子的腈与蛋白质形成共价键来抑制 FAP。阿斯利康的Anneli Nordqvist表示，导致AZD2389的活动始于探索噻唑烷类。人工智能在帮助研究人员集中精力方面发挥了作用。该化合物目前在肝纤维化和代偿期肝硬化患者中进行2期临床试验 （NCT06750276）。
代谢功能障碍相关的脂肪性肝病的候选化合物：PF-07853578
主讲人：Thomas Chappie，辉瑞公司
靶标：1-酰基甘油-3-磷酸 O-酰基转移酶 （PNPLA3） 突变体 I148M
在氨基酸148处携带异亮氨酸-蛋氨酸突变的PNPLA3酶患者易患更高水平的肝脏脂肪、肝脏炎症、肝硬化和肝癌。研究表明，这是因为这种酶突变体抑制了身体分解脂质的过程。辉瑞的Thomas Chappie谈到了该公司开发的PF-07853578，该变体通过与分子氨基甲酸酯基团的键与PNPLA3 I148M变体共价结合。这种共价相互作用导致从脂滴中去除致病蛋白质，并通过蛋白体诱导蛋白质降解。PF-07853578 已完成1期临床试验 （NCT05890105）。Chappie说，如果获得批准，它有可能成为针对该靶点的第一个小分子疗法。
心力衰竭的候选化合物：CK-4021586
主讲人：Luke Ashcraft，Cytokinetics
靶标：心脏肌原纤维 ATP 酶
Cytokinetics的Luke Ashcraft 表示，该公司的科学家们合成并测试了2,000 多种化合物，以寻找一种能够结合心脏肌原纤维 ATP 酶（心脏中的一种运动蛋白）的分子。他们认为结合这种运动蛋白可以帮助射血分数保留 （HFpEF） 心力衰竭患者，这种疾病的特征是左心室在腔室充满血液期间无法充分放松。该公司的临床候选药物CK-4021586具有一种不寻常的氮杂替丁氨基甲醛。该化合物目前处于2期临床试验 （NCT06793371）。
脓毒症诱发的凝血病的候选化合物：BAY 3389934
主讲人：Hartmut Beck，拜耳
靶标：凝血因子 IIa （FIIa） 和 Xa （FXa）
当人们患上脓毒症（对扩散血液的感染的全身反应）时，他们可能会发展出一种影响血液凝固系统的疾病。这种疾病很难治疗，患上它的人通常会死亡。拜耳的临床候选药物BAY 3389934，这是一种静脉给药化合物，是两种凝血因子（FIIa 和 FXa）的双重抑制剂。通过阻断这些凝血因子，科学家可能能够缓解与脓毒症相关的凝血病。尽管已经开发了针对这些凝血因子的其他候选药物，但大多数已经停产。BAY 3389934目前正处于1期临床试验 （NCT06854640），以评估其合适的剂量并研究它如何影响患有脓毒症诱导的凝血病的参与者。
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