研究背景
在医药和农业化学领域，氟甲基化分子因其独特的化学性质和生物活性而备受关注。然而，市场上大多数氟甲基化分子以非手性形式存在，这限制了它们在特定应用中的潜力。因此，对映选择性构建氟甲基化分子成为了化学和生物学研究的热点。特别是β-氟甲基化酮类化合物，因其在药物合成中的广泛应用，成为了研究的重点。
江智勇-郭远洋课题组开发了一种高效的对映体发散合成β-氟甲基化酮的光生物催化平台。该平台通过使用立体转换的E/Z混合烯烃解决了立体选择性和对映异构的难题，为医药和农业化学中重要的氟甲基化分子的合成提供了新的方法。
研究进展
在本研究中，作者报告了一种高效和对映异构合成广义型 β-氟甲基化酮的光生物催化平台，该平台通过使用立体转换的 E/Z 混合烯烃解决了立体选择性和对映异构的难题。
高效立体发散合成β-氟甲基酮的光生物催化平台
研究开始时，研究团队通过使用立体转换的 E/Z 混合烯烃解决了立体选择性和对映异构的难题。他们首先选择了1a作为模板底物，并筛选了几种烯还原酶。通过酶工程，他们成功获得了一种突变体酶Glu-ER-Y177F，其产生S-2a的e.e.值高达99%，产率为54%。
模型酶反应的开发和优化
此外，研究团队还引入了光催化剂来提高产率，发现4-NMPDPZ是提高产率的最佳光催化剂。他们还研究了反应的底物范围，并通过实验确定了底物与酶结合的基团。
光生物催化平台的底物谱
机理研究
研究亮点
- 以生物正交的二氰基吡嗪 (DPZ) 衍生物作为光敏剂，利用光催化与酶促反应相结合的策略，解决了烯烃E/Z异构化，并规避了酶对底物E/Z特异性识别所带来立体选择性和对映体发散性等问题，从而为多种β-氟甲基化手性酮提供通用的光/酶催化策略；
- 控制性实验表明，底物1a中的羰基才是底物-酶结合中被酶识别的吸电子官能团而非三氟甲基，以及H172和N175残基与羰基氧形成氢键；3. 通过Glu-ER-Y177F-Y343F和Glu-ERY177F-W66R-Y343F酶突变体模型，发现Y343残基可能是Glu-ER酶促反应中将质子从水转移到底物的关键氨基酸残基。
研究意义
这项研究不仅为合成具有特定手性的氟甲基化分子提供了一种新的方法，而且对于药物开发和化学合成具有重要意义。通过这种方法，可以合成更多具有生物活性的手性分子，从而推动医药和农业化学领域的发展。此外，该研究还提供了对酶促反应机制的深入理解，为未来的药物设计和合成提供了宝贵的经验和启示。
文献信息
文献标题：Photobiocatalytic Platform for the Efficient Enantio-Divergent Synthesis of β-Fluoromethylated Ketones
作者：Yuan-Yang Guo, Ze-Hua Tian, Linghong Zhang, Yu-Chen Han, Bei-Bei Zhang, Qing Xing, Tianju Shao, Yang Liu, Zhiyong Jiang
发表期刊：Journal of the American Chemical Society
DOI：10.1021/jacs.4c10441
原文链接：https://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/jacs.4c10441
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