研究背景
在有机合成领域，吲哚的去芳构化反应因其在构建复杂分子中的应用潜力而备受关注。多环稠合的吲哚啉是许多天然产物和药物分子的核心结构。传统的钯催化吲哚去芳构化Heck反应通常涉及烷基钯(II)物种的β-H消除和亲核捕获。然而，这些反应的终止模式较为有限，探索新的转化模式对于合成多环吲哚啉具有重要意义。
湖南师范大学杨源课题组在《Organic Letters》上发表了一项创新研究，通过钯催化的C2取代吲哚的去芳构化Heck/C(sp2)-H活化/脱羧环化反应，成功合成了五环和七环稠合的吲哚啉化合物。
研究进展
杨源课题组报道了一种新颖的钯催化反应，该反应通过C2取代吲哚的去芳构化形成的烷基钯(II)物种，不经过常见的β-H消除和亲核捕获，而是通过C-H活化生成C,C-环钯中间体。这一中间体进一步被α-溴代丙烯酸捕获，从而生成五环和七环稠合的吲哚啉化合物。
研究团队首先对吲哚C2取代的2-碘苯甲酰胺与α-溴代丙烯酸的反应条件进行了优化。在确定了最优条件后，他们考察了反应的底物范围，发现该方法适用于多种芳基碘桥连的吲哚，能够获得不同的五环吲哚啉。此外，他们还考察了α-溴代丙烯酸的底物范围，发现二芳基、二烷基或杂环取代的α-溴代丙烯酸也能以中等产率得到目标产物。
钯催化C2或N取代吲哚的去芳构化Heck反应
五环稠合吲哚啉的合成
通过动力学同位素实验（KIEs）和控制实验，研究团队提出C-H键的活化不是该反应的决速步。他们基于实验结果和先前的报道，提出了一种可能的反应机理，涉及底物的C-I键与Pd(0)氧化加成，接着吲哚的C2-C3双键迁移插入生成烷基钯(II)物种，经过C(sp2)-H活化生成五元C,C-环钯中间体，然后被α-溴代丙烯酸捕获形成中间体，经过还原消除和脱羧反应形成钯物种，最后还原消除得到产物。
机理研究
可能的反应机理
研究亮点
- 新转化模式：该研究提供了一种新的烷基钯(II)物种转化模式，丰富了钯催化去芳构化Heck反应的应用范围。
- 广泛的底物适用性：该反应适用于一系列芳基碘桥连的吲哚和α-溴代丙烯酸，显示出良好的底物适用性。
- 高效合成：通过优化反应条件，实现了高效合成五环和七环稠合吲哚啉的目标。
研究意义
杨源课题组的这项研究不仅为钯催化去芳构化Heck反应提供了新的转化模式，而且为合成多环吲哚啉化合物提供了一种高效的方法。这一发现将进一步推动有机合成化学领域的发展，特别是在构建复杂分子结构方面。
文献信息
文献标题：Palladium-Catalyzed Dearomative Heck/C(sp2)-H Activation/Decarboxylative Cyclization of C2-Tethered Indoles
作者：Shuyi Guo, Wenbo Deng, Xiaochang Xiao, Jingru Xia, Xing Yang, Yun Liang, and Yuan Yang
发表期刊：Organic Letters
DOI：10.1021/acs.orglett.4c03663
原文链接：https://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/acs.orglett.4c03663
关于作者
杨源，理学博士，副教授，硕士生导师，湖湘青年英才（荷尖人才），湖南省优青，长沙市杰青。2011年6月和2014年6月在湖南师范大学获得学士和硕士学位，2018年6月毕业于湖南大学获理学博士学位。2018年7月加入湖南师范大学化学化工学院。2019年入选学校世承人才计划"青年优秀人才"。
近年来致力于钯催化串联C-H官能团化反应研究，在基于环钯中间体的转化反应、C-H活化/脱羧环化反应、C-H活化/硅基化反应等领域取得了一系列研究成果。目前以通讯/第一作者身份在J. Am. Chem. Soc.、Angew. Chem. Int. Ed.、Chem. Sci.、Org. Lett.、Org. Chem. Front.、Chin. Chem. Lett.等期刊上发表学术论文40余篇。主持国家自然科学基金面上/青年项目、湖湘青年英才项目、湖南省自然科学基金优秀青年项目、长沙市杰出创新青年项目等9项。
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