研究背景

在有机合成化学中，碳氢键(C-H)活化是一种直接且原子经济的方法，用于构建复杂的有机分子，钯(Pd)催化的C-H活化因其在构建复杂有机分子方面的潜力而备受关注。尽管这一领域已经取得了显著的进展，但精确控制分子中性质相似的C-H键的选择性活化，尤其是在甲基和亚甲基C(sp³)-H键存在的情况下，一直是一个难以攻克的问题。余金权教授团队在这一难题上取得了突破，为合成化学家提供了新的解决方案。

美国斯克利普斯研究所余金权教授团队在《Journal of the American Chemical Society》上发表的研究论文中，首次报道了通过Pd(II)催化实现羧酸γ-甲基和亚甲基C(sp³)-H键的化学选择性内酯化。这一成果不仅展示了通过配体控制实现的化学选择性，而且为合成多种五元环内酯提供了一条简单而通用的途径。

研究进展

研究人员探索了配体对γ-甲基碳氢键选择性内酯化的影响。他们发现，使用五元双齿螯合喹啉-吡啶酮配体(L1)时，可以促进γ-甲基碳氢键的活化，而使用六元双齿螯合喹啉-吡啶酮配体(L2)时，则促进了γ-亚甲基碳氢键的活化。通过五元环与钯催化剂配位的配体有利于γ甲基碳氢键内酯化，而形成六元环的配体则导致γ亚甲基碳氢键内酯化。经过系统化的条件筛选，他们成功提高了反应产率，并测试了这一反应的选择性与底物适用性。

羧酸的化学选择性γ-C(sp3)-H内酯化
（来源： J. Am. Chem. Soc.）

γ-亚甲基内酯化底物范围
（来源： J. Am. Chem. Soc.）

化学选择性的机理实验和原理
（来源： J. Am. Chem. Soc.）

研究亮点

• 配体控制的化学选择性：通过使用两类不同的喹啉-吡啶酮配体，团队实现了对γ-甲基或γ-亚甲基C(sp³)-H键的特有化学选择性内酯化。这种配体控制的选择性为合成具有特定结构的化合物提供了新的策略。
• 广泛的底物适用性：该方法不仅适用于多种环状和链状羧酸底物，而且能够顺利转化为相应的γ-内酯，包括螺环和稠环系统，这显示了该方法的广泛适用性和灵活性。
• 机理研究：通过氘代实验，研究人员揭示了化学选择性的来源，即C-H活化和C-O键形成步骤。这些发现为理解反应机理提供了深入的见解，并为设计新的催化剂和配体提供了理论基础。

研究意义

余金权课题组的这项研究不仅为合成各种五元环内酯提供了一条简单而通用的途径，而且通过其独特的反应机制和高选择性，为有机合成领域提供了新的视角。这一发现不仅为合成化学家提供了新的工具，而且通过其独特的反应机制和高选择性，为有机合成领域提供了新的视角。未来的研究可能会进一步探索这些配体在其他类型的C-H活化反应中的应用，以及开发新的配体以实现更广泛的化学选择性。

文献信息

文献标题：Catalyst-Controlled Chemoselective γ-C(sp3)-H Lactonization of Carboxylic Acid: Methyl versus Methylene
作者：Jie-Lun Yan, Liang Hu, Yilin Lu, Jin-Quan Yu
发表期刊：Journal of the American Chemical Society
DOI：10.1021/jacs.4c12907
原文链接：https://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/jacs.4c12907

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