在化学合成领域，α-芳基酰亚胺因其在生物活性分子中的广泛存在而备受关注，尤其在靶向蛋白质降解和PROTACs设计中扮演着关键角色。

最近，美国加州理工学院的Sarah E. Reisman课题组在《Journal of the American Chemical Society》上发表了一项突破性研究，报道了一种镍催化的不对称还原交叉偶联（RCC）方法，该方法能够从简单的起始原料高效合成对映体富集的α-芳基戊二酰亚胺。

研究进展

α-芳基戊二酰亚胺作，已经在治疗哮喘、类风湿性关节炎和心血管疾病等方面展现出潜力。尽管它们与cereblon的结合活性显著，但像沙利度胺这样的戊二酰亚胺在生理条件下存在水解不稳定的问题，并且容易发生消旋化。因此，开发一种能够对映选择性合成这些化合物的方法对于药物发现工作来说是非常有益的。

这项研究的重要性在于，它不仅提供了一种新的合成策略，而且这种方法操作简单、条件温和，能够获得高度对映体富集的产品。这一发现对于药物发现工作来说是非常有益的，因为α-芳基戊二酰亚胺的对映体可能具有截然不同的生物活性。

在这项研究中，Reisman课题组通过精心选择电亲体对，实现了对电子丰富和电子缺乏的(杂)芳基卤化物的偶联，以良好的产率和对映选择性合成了α-芳基戊二酰亚胺。他们发现，该反应对C(sp2)和C(sp3)原料的活化速率都很敏感，使用活化速率匹配良好的亲电试剂对于高产率和选择性至关重要。

底物适用性

实验结果表明，给电子取代基的芳烃，芳基碘化物与α-氯酰亚胺的RCC表现出优异的性能。而对于吸电子取代基的芳烃，芳基溴和α-酰亚胺甲磺酸盐之间的RCC更有效。此外，α-芳基戊二酰亚胺结构稳定性的研究表明，芳烃取代基强烈影响构型稳定性，这一发现为合理设计更稳定的α-芳基取代基提供了理论依据。

文章还提出了一个基于镍催化的RCC反应的机理，包括氧化加成、还原、卤素原子转移（XAT）或Zn还原等步骤。这一机理的提出，为理解反应过程和进一步优化反应条件提供了重要信息。

机理验证

研究亮点

1、该方法操作简单，高度模块化，在温和条件下进行，能获得高度对映体富集的产品。
2、该反应对C(sp2) 和C(sp3) 原料的活化速率都很敏感，使用活化速率匹配良好的亲电试剂，对于高产率和选择性至关重要。
3、给电子取代基的芳烃，芳基碘化物与α-氯酰亚胺的RCC表现出优异的性能。吸电子取代基的芳烃，芳基溴和α-酰亚胺甲磺酸盐之间的RCC更有效。
4、α-芳基戊二酰亚胺结构稳定性的研究表明，芳烃取代基强烈影响构型稳定性。

研究意义

总的来说，这项研究不仅为合成具有生物活性的α-芳基取代酰亚胺提供了一种新的方法，而且对于靶向蛋白质降解领域和药物发现具有重要意义。Reisman课题组的这一成果，无疑将推动相关领域的发展，并为未来的研究开辟新的道路。

文献信息

文献标题：Ni-Catalyzed Asymmetric Reductive Arylation of α‐Substituted Imides
作者：Li-Ming Chen, Chungkeun Shin, Travis J. DeLano, Alba Carretero-Cerdán, Golsa Gheibi, Sarah E. Reisman*
发表期刊：Journal of the American Chemical Society
DOI：10.1021/jacs.4c09327
原文链接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.4c09327

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