合成化学和药物化学领域，手性三级醇类化合物的合成一直是一个重要而具有挑战性的任务。这些化合物不仅广泛存在于药物和天然产物中，而且是许多生物活性分子的关键结构单元。传统的合成方法存在诸多限制，如对空气和水分敏感、官能团耐受性差等。
近日，上海交通大学张万斌教授课题组在《Nature Communications》上发表了一项突破性研究成果，他们通过镍催化有机硼酸的1,5-迁移策略，实现了芳基酮的不对称烯基化和芳基化反应，高效合成了一系列手性三级烯丙醇和二芳基醇。
研究背景
手性三级醇广泛存在于药物及天然产物中，也是合成化学和药物化学中的重要骨架，因此该类化合物的合成吸引了化学家的广泛关注。有机金属试剂对酮的不对称亲核加成被认为是构建手性三级醇最直接有效的方法之一。传统的有机金属试剂，如有机锌、有机镁和有机铝试剂等，存在对空气和水分敏感、官能团耐受性差等缺点。有机硼化合物因其廉价易得、结构稳定和官能团耐受性广被认为是理想的亲核试剂。
目前报道的有机硼化合物和酮的反应历程可以归纳为以下两种路径：1）有机硼化合物和过渡金属通过转金属化生成含碳金属键的活性物种，随后该物种对酮进行加成得到目标产物，但该反应通常需要贵金属催化或底物为活化酮类化合物；2）零价镍和酮发生氧化环化，随后和有机硼化合物发生转金属化和还原消除得到目标产物，该类型反应需要使用空气敏感的零价镍。鉴于手性三级醇的重要性，亟需开发一种通用且简单高效的合成方法来实现手性三级醇的制备。
研究进展
在这项研究中，课题组利用镍催化的1,5-迁移策略，成功实现了芳基酮的不对称烯基化和芳基化反应。这一方法不仅具有优异的产率和对映选择性，而且可以应用于药物的后期修饰以及天然产物的合成中。机理实验结果表明，该反应过程不涉及C-Ni键的生成，而是通过一种全新的外球机理进行。
含手性三级醇结构的药物和天然产物，过渡金属催化有机硼对酮的加成反应，Petasis反应和课题设计
（来源来源：Nat. Commun.）
底物的普适性考察
（来源来源：Nat. Commun.）
在该催化体系中，Ni(II)配合物不仅作为手性Lewis酸活化芳基酮并提供手性环境，而且还作为桥连接芳基酮和有机硼酸衍生物以促进1,5-迁移来实现酮的加成反应，DFT计算结果进一步支持作者所提出的反应历程。
药物的后期修饰及应用
（来源来源：Nat. Commun.）
控制实验
（来源来源：Nat. Commun.）
DFT计算
（来源来源：Nat. Commun.）
研究亮点
- 镍催化1,5-迁移：课题组首次通过外球机理实现了镍催化有机硼试剂对酮的加成反应。
- 高效合成：反应以优异的产率和对映选择性合成了目标化合物。
- 药物后期修饰：该方法成功应用于药物分子的后期修饰，展示了其在药物化学中的潜力。
- 全新机理：反应不涉及C-Ni键的生成，而是通过一种全新的外球机理进行。
- 广泛的应用前景：合成的化合物在药物化学、有机合成化学等领域具有重要的应用价值。
研究意义
张万斌课题组的这一突破性研究为合成手性三级醇提供了新的途径，展示了镍催化在不对称合成中的应用潜力。我们期待这一研究成果能够在未来得到更广泛的应用，并在药物开发、有机合成、化学生物学等领域产生重要影响。
文献信息
文献标题：Ni(II)-catalyzed asymmetric alkenylation and arylation of aryl ketones with organoborons via 1,5-metalate shift
作者：Haipeng Wei, Yicong Luo, Jinbao Ren, Qianjia Yuan* & Wanbin Zhang*
发表期刊：Nat. Commun.
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-024-53005-x
关于作者
张万斌，上海交通大学化学化工学院讲席教授；1997年在日本大阪大学取得博士学位；1997年至2001年在日本大阪大学工学部应用化学系任助理教授；2001年至2003年在日本三菱化学株式会社横滨综合研究所任主任研究员；2003年至今上海交通大学教授/特聘教授/讲席教授；2017年起担任上海市手性药物分子工程重点实验室主任。
张万斌教授长期从事不对称催化和药物及其关键中间体的高效合成方法研究。在催化剂的创制、反应的设计以及工艺的开发等研究领域取得了系统性研究成果。相关研究成果已发表包括Science, Nat. Chem., Nat. Sci., J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed.和Nat. Commun.在内的SCI论文360余篇，获得授权发明专利50余项。
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