在有机合成化学领域，构建手性中心、实现高对映选择性的反应一直是研究的热点与难点。南开大学周其林团队在这一领域取得了重要突破，通过精心设计合成新型手性螺环双亚磷酸酯配体，实现了铱催化 α- 烯烃和苯乙烯与丙烯酰胺的对映选择性氢烯基化反应，为手性烯丙基化合物的合成提供了全新的方法与思路。
近年来，周其林团队硕果频传，其此前发表的光诱导铜催化C(sp³)–H键与羧酸的不对称氧化偶联反应，实现了从烯烃和炔烃出发直接合成一系列手性酯，为手性化合物的合成提供了新的途径。而此次这一成果不仅丰富了有机合成的手段，更为药物研发、材料科学等相关领域带来了新的机遇。
铱催化α-烯烃与丙烯酰胺的对映选择性氢烯基化反应
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
一、研究背景
（一）烯烃在有机合成中的重要地位
烯烃作为一类基础且重要的有机原料，广泛应用于各类有机合成反应中。其丰富的反应活性，尤其是在过渡金属催化下的反应，能够构建出多种多样的碳 - 碳键和碳 - 杂原子键，为合成复杂有机分子奠定了基础。在众多基于烯烃的反应中，过渡金属催化烯烃的对映选择性氢烯基化反应因其能够高效构建手性中心，生成具有高附加值的化合物，备受有机化学家的关注。
（二）传统反应的局限与挑战
然而，常见的 α- 烯烃和苯乙烯在对映选择性氢烯基化反应中却面临诸多困境。α- 烯烃和苯乙烯具有非极性无环结构，相较于一些带有特殊官能团的烯烃，它们缺乏能够与催化剂形成稳定配位的锚点，使得催化剂难以精准地控制反应的对映选择性和区域选择性。这一局限性导致相关的对映选择性加氢烯基化反应报道较少，极大地限制了这类重要烯烃在构建手性化合物方面的应用。
（三）丙烯酰胺的独特价值与潜力
与此同时，含有丙烯酰基官能团的分子因其在生物活性分子和功能材料中的广泛存在，展现出重要的研究价值。丙烯酰胺作为一种缺电子的烯烃衍生物，理论上可作为铱催化对映选择性氢化烯基化反应的理想偶联部分。但此前，其在不对称氢烯基化反应中的应用也有待深入探索。若能实现 α- 烯烃和苯乙烯与丙烯酰胺的高效对映选择性氢烯基化反应，不仅可以拓展烯烃反应的类型，还可能开辟出一条构建具有独特结构和性能的手性化合物的新路径。
二、研究核心成果
反应概述
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
（一）新型手性螺环双亚磷酸酯配体的设计与合成
周其林团队的研究关键之一在于设计并成功合成了新型手性螺环双亚磷酸酯配体。这类配体以对映纯的螺二茚满骨架（SPINOL）为基础，通过与联苯氧基磷酰氯在合适的催化条件下反应制得，产率处于 62%-88% 的良好水平。通过在不同位置引入烷基基团，团队能够灵活地调节配体的空间特性，为后续优化反应性能提供了可能。这种基于螺环结构的配体设计，在过渡金属催化的不对称反应中具有独特的优势，能够在催化剂活性中心周围形成特定的空间环境，有效控制底物与金属的配位方式和反应路径。
螺环二亚磷酸酯配体的合成
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
（二）反应条件的优化与筛选
反应条件优化
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
在确定了配体的基本结构后，团队以 N,N - 二甲基 α- 苯基 -α,β- 不饱和丙烯酰胺和苯乙烯为底物，对反应条件进行了系统的优化。在筛选多种手性双膦配体的过程中，发现传统的手性双膦配体在该反应中表现不佳，产率和对映选择性均较低。而新型配体 L5 脱颖而出，展现出最优的产率、对映选择性以及区域选择性。进一步研究发现，酰胺氮上的大位阻基团对于提高反应产率具有积极作用。
经过对反应温度、溶剂、底物浓度等多因素的精细调整，最终确定了以 [Ir (cod)₂] BArF（5 mol %）为催化剂、L5（6 mol %）为配体、1,4 - 二氧六环为溶剂、室温下反应 16 小时的最佳反应条件。在这一条件下，反应能够高效且高选择性地进行，为后续底物拓展和应用研究奠定了坚实基础。
（三）底物范围的广泛拓展
在最佳反应条件下，团队对底物范围进行了广泛的考察。对于丙烯酰胺底物，多种官能团取代的 N,N - 二异丁基 -α- 芳基丙烯酰胺，无论是含有供电子基团还是吸电子基团，都能在该催化体系下顺利转化为具有 γ- 取代手性中心的丙烯酰胺，展现出良好的电子效应兼容性。然而，长链烷基取代的丙烯酰胺、丙烯酸酯以及硫代丙烯酰胺等结构在该反应中无反应活性，这也为进一步理解底物结构与反应活性的关系提供了线索。
丙烯酰胺的底物范围
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
在烯烃底物方面，多种取代的芳香烯烃以及部分 α- 烯烃均可有效参与反应，生成目标产物，且区域选择性和对映选择性优异。该反应对卤素、醚、酯、酰胺等多种常见官能团表现出良好的容忍性，这意味着在复杂分子的合成中，无需过多担心这些官能团对反应的干扰，极大地拓展了反应的应用范围。但需要注意的是，1,1 - 二取代烯烃、内烯烃等在当前反应体系下不发生反应，这也为后续进一步优化反应体系、扩大底物适用范围指明了方向。
烯烃的底物范围
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
（四）复杂分子合成的应用验证
为了验证该反应在实际应用中的潜力，团队利用该方法对多种药物分子和天然产物的烯烃衍生物进行了衍生化研究。实验结果令人振奋，诸如 isoxepac、fenofibrate、indomethacin 等药物分子以及 L - 薄荷醇、雌酮、胆固醇等天然产物的烯烃衍生物，均能与丙烯酰胺高效反应，以高产率和优异的对映选择性生成相应的氢烯基化产物。这一成果充分展示了该方法在复杂分子合成中的强大能力，为药物研发、天然产物全合成等领域提供了一种高效、可靠的合成手段，有望加速新型药物和功能材料的开发进程。
药物分子和天然产物的衍生化
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
三、反应机理的深入探索
氘代实验与 KIE 实验
为了深入理解反应的机理，团队开展了氘代实验和动力学同位素效应（KIE）实验。氘代实验结果表明，在催化循环过程中，氢金属化步骤是可逆的。这一发现对于揭示反应路径、理解反应的动态过程具有重要意义。而 KIE 实验测得的数值为 1.1，这一结果清晰地表明，丙烯酰胺中烯基 C (sp²)-H 键的断裂并非反应的决速步。这些实验结果为后续构建合理的反应机理模型提供了关键的实验依据，打破了传统认知中对于反应决速步的猜测，为进一步探索反应本质开辟了新的思路。
氘标记实验与动力学同位素效应
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
DFT 计算揭示选择性起源
借助密度泛函理论（DFT）计算，团队深入研究了反应支状选择性以及对映选择性的起源。计算结果显示，手性螺环双亚磷酸酯配体中的甲基基团在控制反应选择性方面发挥着至关重要的作用。配体在催化剂活性中心周围形成了半笼形空腔，这一独特的空间结构能够有效地控制底物与金属配位时的取向。具体而言，在反应过程中，底物在进入活性中心时，会受到配体形成的半笼形空腔的空间位阻影响，使得其只能以特定的取向与金属配位，从而优先形成能量较低的过渡态。以 TS-2bb-S 过渡态为例，其能量比 TS-2ab-R 低 2.1 kcal/mol，这与实验中观察到的对映选择性结果高度一致。基于 DFT 计算结果，团队成功提出了合理的催化循环，为深入理解反应机理、进一步优化反应条件提供了坚实的理论基础。
催化氢烯基化反应的计算研究
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
催化机理
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
四、研究意义与展望
南开大学周其林团队在烯烃对映选择性加氢烯基化反应方面的研究成果为有机合成领域带来了新的突破与活力。通过创新性的配体设计、深入的机理研究以及广泛的应用探索，为构建手性烯丙基化合物提供了高效的方法，也为相关领域的发展开辟了新的道路。相信在未来的研究中，这一成果将不断拓展和深化，为科学研究和实际应用带来更多的惊喜与贡献。
（一）对有机合成领域的重要贡献
周其林团队的这一研究成果在有机合成领域具有多方面的重要意义。从方法学角度来看，开发的新型手性螺二膦配体实现了铱催化的高区域选择性和对映选择性氢烯基化反应，为构建手性烯丙基化合物提供了一种全新的、高效的方法。这种方法底物适用性广、官能团容忍性好，极大地丰富了有机合成中构建手性中心的手段，为有机化学家在设计和合成复杂手性分子时提供了更多的选择。
从理论研究层面，通过详细的机理研究，包括氘代实验、KIE 实验以及 DFT 计算，深入揭示了反应的选择性起源和催化循环过程，为理解过渡金属催化的不对称反应机理提供了新的范例。这不仅有助于进一步优化当前的反应体系，还为开发其他新型不对称反应提供了理论指导，推动了有机合成化学理论的发展。
（二）未来研究方向展望
在配体优化方面，虽然现有的手性螺环双亚磷酸酯配体已经表现出优异的性能，但未来可以通过进一步调整配体的结构，如改变取代基的种类、位置和大小，探索更多元化的配体设计策略，以进一步提高反应的选择性和活性，甚至可能拓展底物的适用范围，实现一些目前无法进行的反应。
在反应体系拓展方面，探索该反应与其他有机反应的串联或协同反应模式具有巨大潜力。通过将氢烯基化反应与其他官能团转化反应相结合，有望实现一步构建更加复杂的分子结构，提高合成效率，减少合成步骤。可以尝试将该反应应用于更多具有挑战性的底物或复杂分子的合成中，进一步验证其在不同场景下的实用性和可靠性。
在实际应用领域，鉴于该反应在药物分子和天然产物衍生化方面的成功应用，未来可以与药物研发团队紧密合作，针对特定的药物靶点，利用该反应设计和合成一系列具有潜在生物活性的化合物库，加速新药的发现进程。也可以探索其在材料科学领域的应用，通过合成具有特定手性结构的功能材料，开发出具有新颖性能的材料，为材料科学的发展注入新的活力。
五、文献信息
文献标题：Ligand Enabled Iridium-Catalyzed Enantioselective Hydroalkenylation of α-Olefins and Styrenes with Acrylamides
作者：Kai Wang, Kai-Yuan Tian, Xin-Ning Wang, Jing-Hao Chen, Chao Fan, Qi-Lin Zhou
发表期刊：Journal of the American Chemical Society
DOI：10.1021/jacs.4c18412
原文链接：https://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/jacs.4c18412
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