在有机化学领域，中等大小环（九到十一元环）的合成因其在生物活性天然产物和药物中的重要性而备受关注。然而，这些环的合成具有挑战性，因为它们比小环和大环更不稳定，主要是由于环内的非理想键角和扭转力导致的。
中国科学院上海有机化学研究所游书力课题组在《ACS Catalysis》上发表了一项突破性研究，通过铱/金鸡纳碱双催化体系实现了Z-保留不对称烯丙基取代引发的分子间级联环化反应，为合成这些重要环状结构提供了一种高效、对映选择性的新方法。
研究背景
中等大小环的不稳定性主要是由于环内的非理想键角和扭转力导致的，这种应变使得这些环比小环和大环更难合成。尽管中等大小环在药物化学中很重要，但目前可用的合成策略相当有限，且难以实现高效率和高对映选择性。通过不对称催化方法合成中等大小环尤其困难，因为需要精确控制反应的立体化学，以获得具有所需生物活性的手性化合物。
研究进展
游书力团队通过铱/金鸡纳双催化下的Z-保留不对称烯丙基取代反应促进的分子间级联环化反应，实现了中等大小的含氮杂环（九到十一元环）的对映选择性合成。这些中等大小的环是有机分子中的重要结构单元，尤其在生物活性天然产物和药物中。该反应在温和条件下进行，具有较好的官能团耐受性。通过这种方法，可以以中等到高的产率（高达98%）和对映选择性（高达93% ee）得到各种九到十一元的含氮杂环。使用Z-线性烯丙基二极前体和铱/金鸡纳二元催化剂对于所需的反应活性至关重要。
团队利用了铱催化的不对称烯丙基取代反应，这是一种强大的工具，用于形成碳-碳和碳-杂原子键。这种反应的独特分支区域选择性使其在构建手性环状结构的环化序列中得到应用。团队设想通过Z-保留的烯丙基取代反应，可以利用含有Z-烯丙基结构的二极前体，通过分子间的级联环化反应立体选择性地合成九到十一元环。
底物适用性
合成应用
研究亮点
- 目前的研究主要集中在5-8元环的合成，利用含有Z-烯丙基结构的偶极前体，通过分子间级联环化选择性地合成9-11元氮杂环
- 利用π-烯丙基-Ir中间体相对缓慢的π−σ−π相互转化，一系列前手性亲核试剂可以捕获Z式烯丙基亲电试剂产生的热力学不利的反式π烯丙基Ir物种。
研究意义
这项研究不仅为中等大小环的合成提供了一种高效、对映选择性的新途径，这对于药物开发、有机合成、化学生物学和材料科学等领域具有重要的应用价值。而且展示了铱/金鸡纳碱双催化体系在不对称合成中的应用潜力，为未来在相关领域的研究和应用提供了参考。
文献信息
文献标题：Synthesis of Medium-Sized Rings by Z‐Retentive Asymmetric Allylic Substitution-Enabled Intermolecular Cascade Cyclization under Iridium/Cinchona Catalysis
作者：Yang-Zi Liu, Chao Zheng, Shu-Li You*
发表期刊：ACS Catalysis
原文链接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acscatal.4c05266
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