近年来，通过芳基亲电试剂对羰基化合物的不对称还原加成，已成为合成手性二级苄醇的高效方法。这些手性二级苄醇是许多有机分子中的常见结构单元。2022年，Shi和Li团队分别开发了在手性镍-BOX或镍-2,2'-联吡啶复合物催化下，醛与芳基碘化物的高对映选择性芳基化反应。随后，Zhou团队将该反应扩展到更具挑战性的酮，通过使用过量的Ti(OiPr)4作为关键的路易斯酸添加剂。此外，Xiao团队发现钴和4CzIPN的协同催化也能促进芳基碘化物对醛的不对称加成。之后，Zhang团队成功将此方法应用于轴手性双芳基二醛的去对称化。
轴手性杂双芳基化合物是不对称合成中一类重要的配体。在各种策略中，外消旋杂双芳基（伪）卤化物的动态动力学不对称转化（DYKAT）具有多种优势，包括偶联伙伴的多样性、前体的可获得性以及高水平的不对称诱导。然而，目前成功应用于DYKAT的亲电试剂范围有限，仅限于有机卤化物、缺电子烯烃和CO₂，因此需要进一步扩展。
一、研究背景
1. 手性二级醇的合成背景
手性二级醇（尤其是苄醇类化合物）在有机合成中具有重要地位，因为它们是许多天然产物、药物分子和功能材料中的常见结构单元。近年来，通过不对称还原加成反应合成手性二级醇成为研究热点。这种反应通常涉及芳基亲电试剂对羰基化合物（如醛或酮）的加成，具有高效、原子经济性高和反应条件温和等优点。
2022年，Shi团队和Li团队分别独立开发了镍催化的醛与芳基碘化物的高对映选择性芳基化反应。这些研究展示了镍催化体系在构建手性二级醇中的潜力。随后，Zhou团队和Xiao团队进一步扩展了这一领域，分别通过使用Ti(OiPr)₄作为路易斯酸添加剂和协同催化体系，实现了更具挑战性的酮的不对称芳基化反应。这些研究为本文中镍催化的动态动力学不对称还原芳基化反应奠定了基础。
2. 轴手性杂双芳基化合物的重要性
轴手性杂双芳基化合物是一类重要的手性配体，在不对称合成中具有广泛应用。它们在许多天然产物、药物分子和催化剂中作为关键结构单元，因此开发高效的轴手性构建方法具有重要意义。
轴手性杂双芳基化合物的合成策略包括去对称化、动态动力学不对称转化（DYKAT）等方法。DYKAT是一种通过外消旋底物的动态平衡实现手性产物合成的策略，具有底物来源广泛、反应条件温和和立体选择性高等优点。然而，目前DYKAT的应用范围主要集中在有机卤化物、缺电子烯烃和CO₂等亲电试剂上，反应类型和底物范围仍有待进一步拓展。
3. 动态动力学不对称转化（DYKAT）
动态动力学不对称转化（DYKAT）是一种强大的不对称合成策略，特别适用于外消旋底物的转化。其核心思想是利用构型不稳定的金属中间体，通过动态平衡实现对映体的高选择性转化。DYKAT的优势在于无需预先引入手性辅基，直接从外消旋底物合成手性产物，大大简化了合成步骤。
DYKAT在轴手性杂双芳基化合物的合成中已经取得了一些进展，但目前的研究主要集中在氧化还原中性条件下。对于还原条件下的DYKAT研究相对较少，且底物范围有限。因此，开发一种新的还原条件下的DYKAT反应，尤其是针对杂双芳基三氟甲磺酸酯与醛的反应，具有重要的科学意义和应用价值。
图1. 研究背景及本策略 (图片来源于Org. Lett.)
二、研究内容
文章报道了一种镍催化的动态动力学不对称还原芳基化反应，利用外消旋杂双芳基三氟甲磺酸酯与醛反应，以高对映选择性和高非对映选择性的方式合成了一系列带有中心手性二级醇基团的轴手性杂双芳基化合物。反应通过立体选择性的亲核加成实现，其中构型不稳定的杂双芳基镍复合物与醛的甲酰基发生反应。该反应通过动态动力学不对称转化机制实现，同时控制了产物的轴手性和中心手性。
（一）反应条件优化
为了获得最佳的反应效果，研究团队以杂双芳基三氟甲磺酸酯（1a）和苯甲醛（2a）作为模型底物，对反应条件进行了系统而深入的优化。在这个过程中，他们考察了镍前催化剂的种类、配体的结构、溶剂的性质、还原剂的类型以及反应温度和时间等因素对反应产率和对映选择性的影响。经过一系列的实验筛选和优化，最终确定了最佳的反应条件：使用 Ni (dme) Br₂作为镍前催化剂，搭配 PyrIm 配体（L8），以 DMA（N,N - 二甲基乙酰胺）为溶剂，锌作为还原剂，在 40°C 的温度下反应 20 小时。在这一优化条件下，反应能够获得较高的产率和对映选择性，为后续的底物拓展和机理研究奠定了坚实的基础。
（二）底物适用性
在确定了最佳反应条件后，研究团队对底物的适用性进行了考察。他们发现，该反应对于多种不同取代基的杂双芳基三氟甲磺酸酯和醛都表现出了良好的兼容性。无论是含有给电子基团还是吸电子基团的杂双芳基三氟甲磺酸酯，以及各种具有不同结构的醛，都能够顺利地参与反应，并以较高的产率和对映选择性得到目标产物。这一结果充分证明了该反应具有广泛的底物适用范围和优异的官能团容忍性。
图2. 底物适用性（图片来源：Org. Lett.）
三、机理探究
机理验证
研究团队设计并进行了一系列实验来验证反应机理。通过使用 Ni (cod)₂代替镍前催化剂、不加锌以及加锌进行对比实验，他们证明了该反应涉及 Ni (0)/Ni (II) 催化循环，并且锌在反应中作为终端还原剂起着关键作用。此外，通过用 ZnCl₂代替锌的实验，排除了 Zn (II) 作为路易斯酸参与反应的可能性。同时，用不含氮原子的二萘基三氟甲磺酸酯代替底物的实验，进一步验证了异喹啉部分氮原子对反应的重要性。
图3. 机理验证（图片来源：Org. Lett.）
反应机理
基于实验结果和相关理论分析，研究团队提出了如下可能的反应机理：首先，锌将镍前催化剂 Ni (dme) Br₂还原为 Ni (0)，Ni (0) 与杂双芳基三氟甲磺酸酯发生氧化加成反应，生成 Ni (II) 中间体（A）。由于中间体（A）的构型不稳定，会发生外消旋化过程。随后，通过两种可能的途径与醛发生立体选择性亲核加成反应：一种是中间体（A）直接与醛发生加成反应；另一种是中间体（A）先被还原为 Ni (I) 中间体（B），然后再与醛进行加成反应。加成后的 Ni 中间体（C）被锌还原，生成锌酸盐（D），同时再生 Ni (0)。最后，在后处理过程中，锌酸盐（D）经过质子化得到目标产物。这一反应机理的提出为进一步优化反应条件、拓展反应应用以及深入理解该类反应的本质提供了重要的理论依据。
图4. 反应机理（图片来源：Org. Lett.）
四、结语
中国科学技术大学王川课题组的这项研究成果在有机合成领域具有重要的意义。他们成功开发的镍催化动态动力学不对称还原芳基化反应，为合成兼具中心手性二级醇基团和轴手性的杂双芳基化合物提供了一种全新的、高效的策略。该反应不仅具有广泛的底物适用性和优异的立体选择性，而且反应条件相对温和，具有较好的可操作性。这一研究成果丰富了手性化合物的合成方法库，为药物化学、材料科学以及生命科学等领域中具有复杂手性结构的化合物的合成提供了新的思路和方法。
展望未来，该研究方向还有许多值得深入探索的领域。一方面，可以进一步优化反应条件，提高反应的原子经济性和可持续性，降低反应成本，使其更符合绿色化学的理念。例如，通过寻找更加高效的催化剂体系、优化反应溶剂以及探索新的还原剂等方式，来实现反应的进一步优化。另一方面，可以尝试将该镍催化体系拓展到更多类型的底物和反应中，探索其在构建更为复杂多样的手性化合物结构方面的应用潜力。此外，深入研究镍催化反应的机理，通过理论计算和实验相结合的方法，进一步揭示反应过程中的细节和规律，将有助于开发出更加高效、精准的镍催化反应体系。相信随着研究的不断深入，这一领域将取得更多令人瞩目的成果，为推动有机合成化学的发展做出更大的贡献。
五、文献信息
文献标题：Nickel-Catalyzed Dynamic Kinetic Asymmetric Reductive Arylation of Aldehydes with Heterobiaryl Triflates
作者：Xinran Ding, Chuan Wang
发表期刊：Organic Letters
DOI：10.1021/acs.orglett.5c00441
原文链接：https://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/acs.orglett.5c00441
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