有机合成化学领域，多环芳烃以其独特的结构和多样的性质，成为众多研究的焦点。它们不仅广泛存在于天然产物和生物活性分子中，还在材料科学、药物研发等诸多领域展现出巨大的应用潜力。然而，高效、精准地合成多环芳烃一直是有机化学家面临的挑战之一。近期，烟台大学祝艳平课题组在这一领域取得了重要突破，通过钯 / 降冰片烯协同催化的双重 C-H/C-X 偶联反应，成功实现了多环芳烃的构筑，为该领域带来了新的思路和方法。
一、研究背景
金属催化交叉偶联反应是合成双芳基骨架不可或缺的工具反应。其中金属催化C-H键活化反应已经成为C-H/C-X直接偶联的重要途径（图1a）。然而这种反应通常依赖于使用化学计量的氧化剂促进钯循环，例如高价碘氧化剂、过氧化物或金属氧化剂，以及预安装导向基团。此外，C-H键活化偶联反应多适用于单重碳-碳偶联，对于连续偶联构筑两个或多个碳-碳键存在一定挑战和困难。
图1. Csp2-Csp2 偶联的策略（图片来源：Org. Lett.）
如今，通过芳基卤化物的邻位和原位的同时官能化，钯/降冰片烯协同催化Catellani反应已经发展成为连续偶联合成多环芳烃的重要途径。其具有高的步骤经济性，受到化学工作者的广泛关注。
例如，兰州大学梁永民教授设计了一种溴代吲哚底物，通过Pd/NBE协同催化脱芳构化合成了螺吲哚啉。中国科学技术大学顾振华教授报道了一种高效的Pd/NBE/Cu催化方法。通过C-S或C-Se键裂解，实现芳基卤化物的双组分邻位C-H酰化和硫化/硒化反应。武汉大学周强辉教授利用一种长链溴代烷烃，实现多环结构构筑并将其应用于天然产物的合成。中国科学技术大学龚流柱教授通过Pd/NBE协同催化，在二氢吲哚-2-羧酸的调控下，实现环己酮和芳基碘化物环化反应，为全碳桥双环骨架提供了新合成途径。多伦多大学Lautens教授和芝加哥大学董广斌教授分别利用金属催化C-N/环氧烷键断裂，实现C-C键和C-N/C-O键的同时构筑，合成吲哚和苯并呋喃（图1b）。
尽管上述方法取得一系列重要进展，但反应主要聚焦终止剂（烯烃，胺）或多组分。由于杂环底物中的氮原子会与金属催化剂产生配位效应，这会导致催化剂中毒或在不需要的位点发生C-H功能化。而在双重 C-H/C-X 交叉偶联的情况下，卤代烃的存在通常会导致竞争性副反应的发生。以上这些困难都会直接导致催化循环的失败。因此，利用杂芳基卤代烃，通过两种组分连续偶联反应，合成具有定位效应的多环芳烃仍然具有挑战性。
二、研究内容
（一）反应设计与优化
祝艳平课题组创新性地设计了以溴代苯并咪唑和芳基碘化物为底物的钯 / 降冰片烯协同催化双重 C-H/C-X 偶联反应，旨在构筑多环芳烃。在反应设计中，溴代苯并咪唑作为新型双功能反应底物，既提供了可参与偶联的卤原子，又通过苯并咪唑环上的氮原子与钯催化剂配位，潜在地引导反应选择性。
为了找到最佳反应条件，课题组进行了系统的条件优化。他们对反应温度、配体、溶剂、添加剂和降冰片烯衍生物等多个因素进行了细致筛选。经过大量实验，最终确定了最佳反应条件：以 1 - 碘萘（1.5 eq.）、1-(2 - 溴 - 1 - 苯基乙烯基)-1H - 苯并 [d] 咪唑（1.0 eq.）为底物，醋酸钯（10 mol%）作为催化剂，三（4 - 氯苯基）膦（20 mol%）为配体，碳酸钾（5.0 eq.）为添加剂，降冰片烯 N4（1.0 eq.）为辅助试剂，在 1，4 - 二氧六环（0.05 M）中，在氩气气氛下 130℃加热反应 10 小时。在该条件下，目标产物的分离收率可达 88%，为后续的研究奠定了良好基础。
图2. 降冰片烯对反应的影响（图片来源：Org. Lett.）
（二）底物兼容性考察
在确定了最佳反应条件后，课题组对底物的兼容性进行了广泛考察。对于溴代苯并咪唑底物，研究发现芳环上无论是带有给电子基团（如甲基、甲氧基）还是吸电子基团（如氟、氯、三氟甲基），反应都能顺利进行，且收率良好。此外，茶碱修饰、长链烷烃取代烯烃、二氰基取代的咪唑底物等也能很好地兼容该反应体系，展现了该方法对不同结构溴代苯并咪唑底物的高度适应性。
图3. 溴代苯并咪唑的底物范围（图片来源：Org. Lett.）
对于碘代芳烃底物，稠杂环化合物（如萘、菲等）、多环化合物以及萘普生和洛索洛芬修饰的底物等都能参与反应，得到相应的多环芳烃产物。然而，碘化杂环底物（如吡啶、呋喃和噻吩衍生物）在该反应条件下无法得到所需产物，这可能与杂环的电子结构和反应活性有关。总体而言，该反应对碘代芳烃底物具有较广的适用范围，但对于特定结构的杂环碘化物仍有待进一步探索。
图4. 碘代芳烃的底物范围（图片来源：Org. Lett.）
三、合成应用
产物转化与衍生化
为了展示该方法的合成应用价值，课题组对反应产物进行了多种转化反应。产物 3a 等与 SiCl₄和苯基三氟硼酸钾反应，成功得到芳基氟硼烷，这一转化为引入具有特殊性质的氟硼基团提供了有效途径。产物 3g 等与 BBr₃反应后再用频哪醇处理，可得到另一类硼化产物，并且该反应可扩展到手性二醇，为合成手性硼化化合物提供了新方法。此外，产物 3a 在过渡金属和 NBS 催化下，能够发生 C-H 键活化形成 C-Br 键，进一步丰富了产物的官能团化途径。
图5. 该策略的合成应用（图片来源：Org. Lett.）
荧光材料领域的潜在应用
课题组合成了一系列硼化产物和氟硼配合物，并对其荧光性质进行了详细表征。研究发现，硼化配合物显著增强了分子的荧光强度，这表明该类化合物在荧光材料领域具有潜在的应用价值。通过合理设计和修饰多环芳烃产物的结构，可以调控其荧光性能，为开发新型荧光材料提供了新的分子骨架和合成策略。
图6. 化合物的荧光特性（图片来源：Org. Lett.）
生物活性研究
课题组使用 MTT 法对选定化合物进行了体外抗人乳腺癌细胞（MCF-7）活性研究，以依托泊苷为阳性对照。实验结果令人惊喜，化合物 3b、4e 对 MCF-7 细胞表现出良好的抗肿瘤活性，与阳性对照相当；而化合物 4i 的体外细胞毒性甚至略优于依托泊苷。这一发现表明，通过该方法合成的部分多环芳烃产物具有潜在的生物活性，有可能成为抗肿瘤药物的先导化合物，为药物研发提供了新的候选分子。
四、反应机理与关键因素分析
反应机理推测
基于实验结果和相关文献报道，课题组推测了该反应的可能机理。首先，醋酸钯与配体三（4 - 氯苯基）膦形成活性催化剂，与溴代苯并咪唑发生氧化加成反应，生成钯（II）中间体。降冰片烯 N4 通过配位作用与钯（II）中间体结合，促进邻位 C-H 键活化，形成具有张力的环钯中间体。随后，芳基碘化物与环钯中间体发生转金属化反应，再经过还原消除步骤，形成第一个碳 - 碳键。接着，再次发生邻位 C-H 键活化和转金属化、还原消除过程，构建第二个碳 - 碳键，最终生成多环芳烃产物。在整个反应过程中，降冰片烯 N4 起到了关键的促进 C-H 键活化和调控反应选择性的作用。
图7. 反应可能的机理（图片来源：Org. Lett.）
关键因素解析
- 双功能底物设计：溴代苯并咪唑作为新型双功能反应底物，其苯并咪唑环上的氮原子与钯催化剂的配位作用，不仅有助于引导 C-H 键活化的位置，还在一定程度上稳定了反应中间体，提高了反应的选择性和效率。同时，溴原子作为离去基团，参与了后续的偶联反应，实现了双重 C-H/C-X 偶联过程。
- 降冰片烯衍生物的选择：具有空间位阻萘基团的内型 NBE（如降冰片烯 N4）对反应的有效进行至关重要。它能够与钯催化剂形成稳定的配合物，促进邻位 C-H 键活化，同时通过空间位阻效应，避免了杂环底物中的氮原子与钯催化剂过度配位导致的催化剂中毒问题，还减少了环钯中间体还原消除副产物的生成，从而提高了反应的产率和选择性。
表1. 3b、4e、4i和依托泊苷对MCF-7细胞抑制率（图片来源：Org. Lett.）
五、结语
综上所述，作者设计了一种通过Pd/NBE协同催化从芳基碘合成多环芳烃的有效方法。在这项研究中，作者选用卤代烃取代的苯并咪唑作为新型反应底物，它充当了亲电试剂和终止试剂双功能角色。具有空间位阻萘基团的内型NBE对于反应的有效进行是必不可少的，它可以有效地克服杂环底物使催化剂中毒的困难，并避免了环钯中间体还原消除副产物的产生。该反应具有底物范围广、官能团相容性好等特点。此外，产物中的咪唑部分赋予了定位作用，从而使化合物能够应用于更广泛的合成场景，并且产物的荧光持续存在，这使得它们会在材料化学领域中产生一些潜在的应用。生物活性评估结果表明，3b、4e和4i对MCF-7细胞表现出有效的抗肿瘤作用，并作为先导化合物具有潜在的治疗用途。
六、文献信息
文献标题：Palladium/Norbornene Cooperative Catalysis 2-Fold C–H/C–X Coupling: Construction of Polycyclic Aromatic Hydrocarbons from Brominated Benzimidazoles
作者：Ming-Xuan Wang, Yi-Ming Li, Wei Zeng, Ming-Yao Zhang, Wen-Zhou Yu, Ze-Hui Zheng, Yuan-Yuan Sun, Jin-Heng Li, Yan-Ping Zhu
发表期刊：Organic Letters
DOI：10.1021/acs.orglett.5c00298
原文链接：https://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/acs.orglett.5c00298
七、作者简介
祝艳平，烟台大学药学院副教授。2013年于华中师范大学化学学院获博士学位，师从吴安心教授；2013-2015年在比利时安特卫普大学（Antwerp University）从事博士后研究，2015-2017年入选欧盟玛丽居里学者（Marie Curie fellow）；2017年加入李金恒教授课题组，2017年9月入职烟台大学药学院。作为负责人先后主持了国家自然科学基金、山东省青年创新团队人才引育计划、山东省重点研发计划、山东省自然科学基金面上项目、烟台市“双百计划”高层次创新人才、烟台市科技发展计划、欧盟玛丽居里项目等项目。以第一或通讯作者在诸多学术期刊发表SCI论文50余篇，授权发明专利10项。
课题组自成立以来一直专注金属催化、自由基化学、串联反应杂环合成、药物化学等研究方向。研究内容主要基于串联反应设计，实现多样性稠、螺环和杂环合成；可控自由基反应探求生物活性分子合成的新途径、新方法；活性天然产物的一锅直接合成；钯催化偶联反应。近年来，课题组取得阶段性成果，在国际知名学术期刊发表SCI学术论文多篇。
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