在有机合成领域，胺类化合物的构建一直是化学研究的重点之一。烯丙胺作为一类重要的有机合成中间体，广泛应用于药物化学、天然产物全合成以及材料科学等诸多领域。传统的烯丙胺合成方法往往存在步骤繁琐、条件苛刻、选择性差等问题，因此，开发高效、绿色且具有高选择性的烯丙胺合成新方法具有重要的科学意义和应用价值。
近期，一篇由贵州医科大学发表在相关领域的研究论文报道了首例通过镍 - 布朗斯特酸（Ni-Brønsted acid）共催化的氮杂环丙烷与芳基烯烃的重排烯基化反应来合成烯丙胺的方法，成功实现了37种烯丙胺的高效合成（最高产率91%）。该工作通过C(sp³)-H键活化与[3,3]-σ迁移重排的协同作用，突破了传统过渡金属催化中α-官能化胺的合成瓶颈，为复杂胺类分子构建提供了新范式。
一、研究背景
（一）氮杂环丙烷的独特性质与应用
氮杂环丙烷是一类具有高反应活性的三元环胺，其特殊的三元环结构赋予了分子较大的环张力。这种环张力使得氮杂环丙烷具有独特的反应活性，使其成为合成各种功能化胺的重要构建模块。在有机合成中，氮杂环丙烷的环开官能化反应是构建复杂胺类化合物的有效策略。通过选择不同的反应底物和催化剂，可以实现多种类型的官能化反应，如芳基化、烯基化、烷基化等，从而为合成结构多样的胺类化合物提供了可能。这些功能化胺类化合物在药物研发中，常常作为关键中间体，参与到具有生物活性的药物分子的构建中；在材料科学领域，也可用于制备具有特殊性能的聚合物材料。
（二）过渡金属催化氮杂环丙烷环开官能化反应的现状
近年来，过渡金属催化的氮杂环丙烷环开官能化反应取得了显著进展。通过过渡金属催化剂插入氮杂环丙烷的 C-N 键，化学家们成功实现了多种官能化反应。在芳基化反应中，与芳基硼酸等试剂反应，能够生成 β- 芳基化的胺类化合物；烯基化反应中，使用烯基硼酸或烯基卤化物作为底物，可得到 β- 烯基化的胺；烷基化反应则借助烷基锌试剂等实现，生成 β- 烷基化的胺。此外，酰基化、羧基化、氟化、磺酰化、硼化和硅化等反应也陆续被开发出来。
然而，目前这些反应大多集中在生成 β- 官能化胺，直接合成 α- 官能化胺的重排官能化反应仍然面临诸多挑战。从反应机理角度来看，氮杂环丙烷的 C-M 键形成后，金属插入点通常位于氮原子的 β 位，而 α 位则远离环开裂点，这使得 α- 官能化反应难以发生。另外，将氮杂环丙烷转化为亚胺中间体并进一步通过亚胺化学进行官能化时，存在将两个不同催化循环（氮杂环丙烷的开环异构化和亚胺的进一步官能化）整合的困难，这也限制了 α- 官能化胺的合成。
（三）现有重排官能化反应的局限性
在重排官能化领域，已有研究通过双金属催化（如 Pd-Cu 双金属催化）实现了氮杂环丙烷的重排官能化。例如，Minakata 和 Takeda 等人在 2019 年通过 Pd-Cu 双金属催化实现了氮杂环丙烷的重排硅化反应，生成了 α- 硅基胺。尽管这一成果在一定程度上推动了重排官能化反应的发展，但这种方法存在明显的局限性。一方面，两种金属催化剂之间可能存在相互干扰，这不仅限制了反应试剂的选择范围，还可能导致反应条件更加苛刻，增加了反应的复杂性；另一方面，贵金属催化剂（如钯）成本较高，这在大规模生产应用中成为了严重的制约因素，限制了其工业化推广。因此，开发基于丰富且廉价的 3d 过渡金属（如镍）的催化策略，成为该领域的一个重要研究方向。
二、研究内容
本文报道了首例通过镍 - 布朗斯特酸共催化的氮杂环丙烷与芳基烯烃的重排烯基化反应，成功实现了多种烯丙胺的快速合成，产率高达 91%。这一反应的发现为烯丙胺的合成提供了一种全新的思路和方法，打破了传统合成方法的局限。通过巧妙地利用镍催化剂和布朗斯特酸的协同作用，实现了氮杂环丙烷的重排烯基化，直接构建出 α- 烯基化的烯丙胺产物，为有机合成化学领域开辟了新的研究方向。
（一）反应条件优化
作者以 2 - 苯基 - 1 - 甲苯磺酰氮杂环丙烷（1a）和苯乙烯（2a）为模型底物，对反应条件进行了系统的优化。在众多的镍催化剂、配体和布朗斯特酸中进行筛选，最终确定了最佳反应条件：使用 10 mol% 的 Ni (cod)₂作为催化剂，PCy₃作为配体，TsNH₂作为布朗斯特酸，在 120°C 的甲苯中反应 12 小时。在该条件下，α- 烯基化产物 3a 的产率达到 82%。这一优化过程是整个研究的关键环节之一，通过对不同反应条件的细致考察，找到了能够使反应高效进行且具有良好选择性的条件组合，为后续的底物拓展和应用研究奠定了坚实的基础。
（二）底物范围拓展
在确定了最佳反应条件后，作者对氮杂环丙烷和烯烃的底物范围进行了广泛的考察。对于氮杂环丙烷底物，不同取代基的苯基氮杂环丙烷、萘基氮杂环丙烷以及不同的 N - 保护基团均表现出良好的反应性，产率在 33% 到 91% 之间。这表明该反应对氮杂环丙烷底物的结构具有较好的兼容性，能够容忍多种不同的取代基和保护基团，为合成具有不同结构和功能的烯丙胺提供了可能。
对于烯烃底物，含有不同取代基的苯乙烯、乙烯基萘以及含有 Bpin 基团的烯烃等都能顺利参与反应，产率在 41% 到 91% 之间。这一结果进一步证明了该反应的普适性，不仅适用于常见的苯乙烯类烯烃，对于含有不同取代基和特殊基团的烯烃也能实现高效的重排烯基化反应，极大地丰富了烯丙胺的合成方法和底物选择范围。
三、合成应用
克级合成验证
为了验证该反应的实用性，作者进行了目标产物 3a 的克级合成实验。在实验中，使用了更大的反应规模，最终成功合成了 1.37g 的产物 3a，产率达到 72%。这一结果具有重要的实际意义，表明该反应不仅在实验室小规模条件下能够高效进行，而且具有放大生产的潜力。克级合成的成功为该反应在工业化生产中的应用提供了有力的支持，有望实现烯丙胺的大规模制备，满足实际生产中的需求。
产物转化实验
为了进一步展示该方法的合成潜力，作者对产物 3a 进行了一系列的后续转化实验。这些转化实验包括：
- 脱保护反应：产物 3a 在酸性条件下脱去甲苯磺酰基（Ts）保护基，生成相应的自由胺 5a。这一转化过程产率较高，说明产物 3a 具有良好的官能团耐受性，能够在温和的反应条件下进行脱保护反应，为后续对产物进行进一步的修饰和衍生化提供了便利。
- 双键还原：通过催化氢化（如使用氢气和钯碳催化剂）将产物 3a 中的碳碳双键还原，生成饱和的胺类化合物 5b。双键还原反应是有机合成中常见的官能团转化反应，这一转化的成功进一步拓展了该方法在合成复杂胺类化合物中的应用范围，能够通过简单的还原反应构建出不同饱和度的胺类化合物。
- 环氧化反应：产物 3a 的双键被环氧化，生成环氧化合物 5c。环氧化反应在天然产物和药物分子的合成中具有重要应用，该反应的成功表明通过该方法合成的烯丙胺可以作为环氧化反应的良好前体，为合成含有环氧结构的化合物提供了新的途径。
- 臭氧化反应：产物 3a 经臭氧化处理，生成醛类化合物 5d。臭氧化是一种经典的将碳碳双键转化为羰基化合物的反应，这一转化结果进一步证明了该方法合成的烯丙胺可以作为多种官能团转化的前体，通过不同的反应可以构建出结构更为复杂多样的化合物，充分展示了该合成方法的灵活性和实用性。
四、机理验证
（一）亚胺中间体的检测
为了进一步确认亚胺中间体在反应中的作用，作者使用预先合成的亚胺 1a′作为底物进行反应。结果显示，反应能够顺利进行，生成目标产物 3a，产率为 26%。这一实验结果直接证明了亚胺中间体在反应中的关键作用，为反应机理的推导提供了重要的实验依据。通过这一实验，明确了氮杂环丙烷在反应过程中会转化为亚胺中间体，然后亚胺中间体再与烯烃发生后续的反应生成烯丙胺产物。
（二）氘代实验
- β-H 消除的可逆性：作者使用氘代苯乙烯（2a-d）作为底物进行反应，观察到产物中胺基的 β 位氘原子（D）丢失（0.86 D）。这一现象表明 β-H 消除和 Ni-H 物种的还原消除过程是可逆的，揭示了反应过程中的一个重要动态平衡。通过氘代实验，能够直观地观察到反应中氢原子的转移和消除情况，为理解反应机理提供了关键信息。
- 氢原子的快速交换：在使用氘代苯乙烯（2a-d）的实验中，发现产物 3a-d-1 的苄基位置上存在氘原子（0.71 D）。这表明在反应过程中，氢原子能够在烯胺中间体与布朗斯特酸（TsNH₂）或其他分子之间快速交换。这种氢原子的快速交换现象对于理解反应的动力学和中间体的转化过程具有重要意义，进一步丰富了对反应机理的认识。
- 氮杂环丙烷开环的不可逆性：使用氘代氮杂环丙烷（1a-d）进行反应时，产物 3a-d-2 中的氘原子没有显著丢失（1.13 D 和 1.0 D），这表明氮杂环丙烷的开环异构化过程是不可逆的。这一结果明确了反应过程中氮杂环丙烷开环步骤的性质，为构建完整的反应机理提供了重要的证据。
五、反应机理
基于上述实验结果，作者提出了合理的反应机理。反应首先是氮杂环丙烷在镍催化下发生氧化加成，生成中间体 I 或 I′。这一步是反应的起始步骤，镍催化剂与氮杂环丙烷发生作用，使氮杂环丙烷的 C-N 键发生断裂，形成具有活性的中间体。
随后发生 β-H 消除和还原消除，生成烯胺中间体，并再生镍催化剂（催化循环 A）。在这一步中，中间体发生 β-H 消除反应，同时伴随着镍催化剂的还原消除，生成烯胺中间体，完成了催化循环的第一步，为后续的反应提供了关键的中间体。
烯胺中间体通过互变异构生成亚胺，亚胺与烯烃发生氧化环化，生成镍杂环中间体 III。烯胺中间体的互变异构是反应中的一个重要环节，生成的亚胺中间体具有较高的反应活性，能够与烯烃发生氧化环化反应，形成镍杂环中间体，进一步推动反应的进行。
最后，通过布朗斯特酸（TsNH₂）的质子化作用，发生 β-H 消除和还原消除，生成最终产物烯丙胺 3a，并再生镍催化剂（催化循环 B）。在这一步中，布朗斯特酸起到了关键的质子化作用，促进了 β-H 消除和还原消除反应的发生，最终生成目标产物烯丙胺，同时再生镍催化剂，使催化循环得以继续进行。
六、结语
本文报道的镍 - 布朗斯特酸共催化的氮杂环丙烷与芳基烯烃的重排烯基化反应是烯丙胺合成领域的一项重要突破。通过这一研究，不仅为烯丙胺的合成提供了新的方法，还在反应机理研究方面取得了重要进展，为有机合成化学的发展注入了新的活力。相信在未来的研究中，这一方法将得到进一步的完善和拓展，为相关领域的发展带来更多的惊喜和突破。
七、文献信息
文献标题：Nickel-Catalyzed Rearranged Alkenylation of 2-Arylaziridines with Aryl Alkenes to Access Allylamines
作者：Xiangkai Kong, Ming-Bai Gou, Bo Li, Zhen-Qi Luo, Yu Su, Yi Li, Chao Yang, Bin Liu, Qing He, Jiang-Fei Li, Jiquan Zhang, Jianta Wang, Lei Tang, Rong-Hua Wang
发表期刊：Organic Letters
DOI：10.1021/acs.orglett.5c00465
原文链接：https://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/acs.orglett.5c00465
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