在有机合成化学领域，对天然产物的全合成研究始终占据着极为重要的地位。天然产物因其独特的结构和多样的生物活性，成为了药物研发、材料科学等众多领域的宝贵资源。倍半萜类化合物作为天然产物中的重要一员，以其多样的生物活性与复杂精妙的分子结构，位于研究的核心位置。兰州大学樊春安、赵宪鹤教授团队在《Organic Letters》上发表的研究成果，通过开发基于 oxa - Pauson - Khand 反应的方法，成功实现了多种 Eremophilanolide 倍半萜类化合物的不对称全合成，为这一领域的研究带来了新的突破与活力。
一、研究背景
（一）倍半萜类化合物的广泛存在与生物活性
倍半萜类化合物广泛存在于自然界的各类生物中，从植物、微生物到海洋生物，都能发现它们的身影。这些化合物具有丰富的结构类型，其碳骨架结构多样，包含各种环状、链状以及桥环等结构。更为重要的是，倍半萜类化合物展现出了广泛而显著的生物活性。许多倍半萜类化合物具有抗菌、抗真菌、抗炎、抗肿瘤等生物活性，这使得它们在医药领域具有巨大的潜在应用价值。例如，一些倍半萜类化合物能够抑制特定病原体的生长，有望开发成为新型的抗生素；还有一些具有抗肿瘤活性的倍半萜类化合物，为癌症治疗药物的研发提供了重要的先导化合物。这种丰富的生物活性与独特的结构，吸引了众多科研人员投身于倍半萜类化合物的研究中。
（二）Eremophilanolide 倍半萜类化合物的结构特点与合成挑战
Eremophilanolide 倍半萜作为倍半萜家族的重要分支，其核心骨架由独特的 6/6/5 三环体系构成，这种三环结构赋予了这类化合物特殊的空间构型和电子性质，且含有多个连续的手性中心，这使得它成为合成化学家们探索新型合成策略的理想模型。这类化合物在抗菌、抗炎等药物研发方面展现出巨大潜力，但其复杂的立体化学特征，也给合成方法学带来了极为严峻的挑战。
合成 Eremophilanolide 倍半萜类化合物需要精确地构建其复杂的碳骨架结构，同时还要实现对手性中心的精准控制，确保产物具有正确的立体化学构型。传统的 Eremophilanolide 合成方法，多依赖于分步构建环系的策略。然而，由于缺乏高效的环化手段，整个合成过程往往需要经历冗长的步骤，还需频繁使用保护基进行繁琐的操作，难以满足高效、高选择性合成的要求，因此开发新的合成策略和方法成为了迫切需求。
二、研究内容
兰州大学樊春安 / 赵宪鹤团队另辟蹊径，创新性地将过渡金属催化的 oxa - Pauson - Khand 反应作为关键步骤，首次成功实现了 xylareremophil（1）、2α,3α - epoxymairetolide A（2）以及 2,3 - seco - 2,3 - olide - 1 - deoxygenmairetolide F（3）三种目标分子的不对称全合成。这项研究成果，不仅为复杂倍半萜的合成开拓了全新思路，更充分彰显了金属催化在构建多环天然产物方面的独特优势。
（一）反合成策略分析
目标分子 xylareremophil（1）具有 γ - 丁内酯与环己烯并环的典型结构，其 C - 1 位的酮基与 C - 6 位的羟基呈现出特定的空间排布。化合物 2 和 3 分别由环氧化和内酯开环反应衍生而来，三者均保留了 Eremophilanolide 家族标志性的 6/6/5 三环骨架与多个手性中心。
樊春安、赵宪鹤教授团队以已知的手性砌块 (5S) - 5,6 - 二甲基 - 2 - 环己烯酮（4）作为起始原料，精心设计了通过 oxa - Pauson - Khand 反应构建关键 γ - 丁内酯环的方案。对于 xylareremophil (1)、2α,3α - epoxymairetolide A (2) 和 2,3 - seco - 2,3 - olide - 1 - deoxygenmairetolide F (3) 等多种 Eremophilanolide 倍半萜类化合物的合成，团队确定了关键的步骤。其中，oxa - Pauson - Khand 反应被选定为构建 γ - 丁内酯融合的三环核心框架的核心反应。
该反应能借助炔烃、烯烃与一氧化碳的协同环化作用，一步形成三个新的环系以及多个手性中心，与目标分子的结构特征高度匹配。后续通过选择性氧化还原和环化反应，实现从单一中间体向三种天然产物的发散式合成。
（二）合成优化
在确定了合成路径后，团队将重点放在了 oxa - Pauson - Khand 反应条件的优化上。oxa - Pauson - Khand 反应是一种复杂的多组分反应，涉及到过渡金属催化剂、添加剂、溶剂以及反应温度等多个因素，这些因素的微小变化都可能对反应的产率和选择性产生显著影响。
传统的 Pauson - Khand 反应通常需要高温高压的严苛条件，且对底物结构要求极为苛刻。面对这些难题，团队开展了系统的筛选工作，并取得以下关键发现：
- 催化剂选择：Mo (CO)₆在 DMSO 添加剂存在的情况下表现最为出色，推测其可能通过配位作用有效稳定反应中间体。
- 溶剂效应：甲苯作为高沸点溶剂（反应温度 130℃），能够有力地促进反应进行，而极性溶剂如 DMF 则会抑制环化反应的发生。
- 添加剂作用：DMSO 不仅作为配体参与催化循环，还有可能通过氢键作用对反应的立体选择性产生影响。
在最优条件下，反应以 20% 的产率直接得到目标产物 1，同时分离得到 C8 差向异构体 13（产率 25%）。随后，通过 PTSA・H₂O 介导的差向异构化反应，成功将 13 转化为 1（产率 65%），使得总产率提升至 45%。
后续关键转化步骤
- 烯酮还原：采用 LiAlH (Ot - Bu)₃选择性还原 C - 1 位的酮基，得到烯丙醇 14（产率 80%）。该试剂凭借空间位阻控制的特性，优先还原位阻较小的酮基，有效避免了过度还原情况的出现。
- 共轭二烯构建：通过 Burgess 试剂介导的消除反应，实现 C - 2 位羟基的脱除，生成共轭二烯 15（产率 61%）。该反应借助磺酸酯中间体的分解过程，高效地构建起共轭双键体系。
- 双环氧化反应：使用 m - CPBA 对化合物 15 进行环氧化，通过精准控制反应条件（0℃，CH₂Cl₂），成功实现 C - 2/C - 3 位的双环氧化，得到目标产物 2（产率 50%）。这一步骤充分展现了氧化剂对多双键体系的区域选择性控制能力。
- 选择性还原与内酯开环：利用 NaBH₄/(PhSe)₂体系选择性还原 C - 10 位的酮基，生成 α - 羟基化合物 17（产率 75%）。随后通过 Baeyer - Villiger 氧化反应实现内酯环的开环，得到化合物 3（产率 39%）。该步骤巧妙利用硒醚的活化作用，实现了特定位置的氧化断裂。
三、全合成的实施与结构确证
Xylareremophil（1）的合成
通过 oxa - Pauson - Khand 反应直接构建核心骨架，再经过差向异构化和结晶纯化等一系列操作，最终以 20% 的总产率得到目标化合物。单晶 X 射线衍射分析明确确认了其绝对构型，有力地证明了反应具有高度的立体选择性。
2α,3α - epoxymairetolide A（2）的合成
以化合物 15 为底物，通过双环氧化反应成功引入 C - 2/C - 3 位的环氧基团。在这一步骤中，通过严格控制氧化剂用量和反应温度，有效避免了过度氧化副产物的生成，确保了目标产物的高纯度。
2,3 - seco - 2,3 - olide - 1 - deoxygenmairetolide F（3）的合成
从化合物 1 出发，经过选择性还原和内酯开环反应，顺利实现了 C - 2/C - 3 位键的断裂与新内酯环的形成。该转化过程通过区域选择性氧化和分子内缩合反应，充分展现了合成路线的灵活性。
四、研究意义与展望
（一）创新亮点
本研究首次将 oxa - Pauson - Khand 反应应用于 Eremophilanolide 骨架的构建，成功突破了传统分步环化的局限。借助金属催化的协同反应，实现了多环体系的高效组装，为类似天然产物的合成提供了极具借鉴价值的模板。
通过对反应条件的精细优化，团队成功地实现了对反应选择性和产率的有效控制，使得这一反应在 Eremophilanolide 倍半萜类化合物的合成中发挥出了巨大的潜力。
在合成过程中，团队巧妙地利用了 C8 - 差向异构体的转化，提高了目标产物的产率。这种对反应副产物的有效利用策略，不仅体现了团队在合成策略设计上的创新性，也为其他天然产物的合成提供了宝贵的经验。通过合理地设计反应路线，将看似无用的副产物转化为有价值的目标产物，提高了整个合成过程的原子经济性和效率。
（二）成果意义
从理论层面来看，该研究丰富了天然产物全合成的方法学。通过对 oxa - Pauson - Khand 反应在倍半萜类化合物合成中的应用研究，深入揭示了该反应在构建复杂碳骨架和手性中心方面的反应机制和规律，为进一步拓展该反应在有机合成领域的应用提供了理论依据。
在实际应用方面，实现了多种 Eremophilanolide 倍半萜类化合物的不对称全合成，为药物研发和化学研究提供了重要的物质基础。同时，该研究也为其他天然产物的全合成提供了借鉴和参考，推动了天然产物全合成领域的发展，促进了有机合成化学与药物化学、材料科学等相关领域的交叉融合。
五、结语
兰州大学樊春安、赵宪鹤教授团队关于多种 Eremophilanolide 倍半萜类化合物不对称全合成的研究成果，在有机合成化学领域具有重要的科学价值和实际应用意义。这一研究不仅攻克了 Eremophilanolide 倍半萜类化合物合成中的难题，还为天然产物全合成领域开辟了新的思路和方法。相信在未来的研究中，基于这一成果的进一步探索将不断推动有机合成化学的发展，为解决更多的科学问题和实际应用需求提供有力的支持。
六、文献信息
文献标题：Asymmetric Total Synthesis of Eremophilanolide Sesquiterpene Xylareremophil and Its Congeners
作者：Hui-Bin Wang, Tian-Jie Ge, Xian-Tao An, Xin-Yu Liu, Le-Le Meng, Yu-Han Yang, Jun-Yi Zhou, Xian-He Zhao, Chun-An Fan
发表期刊：Organic Letters
DOI：10.1021/acs.orglett.5c00028
原文链接：https://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/acs.orglett.5c00028
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