在有机合成领域，吡咯衍生物的合成一直是化学家关注的焦点。这不仅因为吡咯骨架广泛存在于众多具有生物活性的天然产物和药物分子中，还因在材料科学领域，其独特的结构赋予了材料特殊的性能，展现出不可忽视的应用潜力。然而，如何高效、精准地构建多取代吡咯结构，尤其是实现其不对称合成，长期以来都是有机合成化学面临的重大挑战。近期，西北工业大学鲁神赐教授团队在这一研究方向取得了突破性进展，在《Organic Letters》杂志发表了铑/氧化N-杂环卡宾催化1,2,3-三唑与烯醛的不对称串联环化反应，为吡咯衍生物的合成开辟了新的路径。
一、研究背景
吡咯衍生物的合成方法研究一直是有机化学领域的热门话题。近年来，利用多组分反应构建吡咯结构的策略备受关注，其中 1,2,3 - 三唑在铑催化下转化为吡咯啉 - 3 - 酮的反应引起了广泛的研究兴趣。虽然这种转化展现出一定的应用前景，但通过该方法合成多取代吡咯仍困难重重。这主要是由于反应过程中涉及复杂的中间体转化和选择性控制问题，难以实现对反应路径和产物结构的精准调控。
手性 N - 杂环卡宾（NHC）催化作为一种新兴的不对称合成技术，在众多重要化合物的立体选择性合成中发挥着关键作用。其独特的催化活性和选择性源于 NHC 与底物之间的特殊相互作用模式，能够有效地诱导反应生成具有特定构型的产物。同时，α,β- 不饱和醛作为一类具有丰富反应活性的底物，在 NHC 催化下可以实现多种新颖的转化，为有机合成提供了多样化的策略。
随着研究的不断深入，涉及 NHC 和过渡金属的双催化策略逐渐崭露头角。这种双催化体系结合了过渡金属的高效活化能力和 NHC 的独特立体化学控制优势，在改变 NHC 催化的传统范式方面展现出巨大的潜力，极大地拓宽了 NHC 催化的合成应用范围。在这样的研究背景下，鲁神赐教授团队设想将铑催化与氧化 NHC 催化相结合，探索 1,2,3 - 三唑与烯醛之间的新型反应路径，期望实现多取代吡咯融合内酯化合物的高效不对称合成。
二、研究思路
鲁神赐团队开发了一种全新的铑和氧化 NHC 接力催化策略，旨在实现 1,2,3 - 三唑与烯醛之间的不对称串联环化反应，从而合成一系列吡咯融合的内酯化合物。该策略的核心在于巧妙地利用原位生成的吡咯啉 - 3 - 酮作为关键中间体，通过氧化 NHC 催化进一步生成 α,β- 不饱和酰基氮杂环正离子中间体，进而实现高对映选择性的串联环化过程。
在整个反应过程中，不同催化剂之间的协同作用至关重要。铑催化剂首先活化 1,2,3 - 三唑，促使其发生特定的转化生成吡咯啉 - 3 - 酮；随后，氧化 NHC 催化剂接力，与烯醛发生作用，将反应引导至不对称串联环化的路径上，最终生成目标产物。这种接力催化模式不仅充分发挥了两种催化剂的优势，还通过中间体的精准调控实现了对反应选择性和产物结构的有效控制，为多取代吡咯融合内酯化合物的合成提供了一种创新性的方法。
三、条件优化
为了使这一催化策略达到最佳反应效果，团队以三唑基二氧杂环酮 1a 和肉桂醛 2a 为底物，对反应条件进行了系统而细致的优化。
手性 NHC 前催化剂的筛选是优化过程中的重要环节。团队测试了一系列不同结构的手性 NHC 前催化剂，结果发现催化剂 A 在反应中表现最为突出，能够获得最高的产率和对映选择性。这一结果表明，催化剂 A 的特殊结构使其与底物和反应中间体之间具有最佳的相互作用模式，从而有效地促进了反应的进行并控制了产物的构型。
碱的种类对反应的影响也不容忽视。考察不同碱在反应中的作用时，团队发现使用 Cs₂CO₃时，反应的产率和对映选择性达到最佳。这可能是由于 Cs₂CO₃的碱性强度适中，既能有效地促进反应中间体的生成和转化，又不会对反应的选择性产生负面影响。
铑催化剂的用量同样对反应效果有着显著影响。经过测试不同用量的铑催化剂，确定了使用 5 mol% 的 Rh₂(Oct)₄时反应效果最佳。过多或过少的铑催化剂用量都会导致反应活性下降或选择性降低，说明铑催化剂在反应中起着关键的催化作用，其用量需要精确控制。
经过一系列的优化，最终确定的最佳反应条件为：在 N₂气氛的保护下，将 1a 与 5 mol% 的 Rh₂(Oct)₄在 DCE 溶剂中于 95°C 反应 2 小时，然后加入 10 mol% 的 NHC A、1.2 当量的 2a、120 mol% 的 Cs₂CO₃和 150 mol% 的 DQ，在 30°C 下继续反应 18 小时。在该条件下，反应能够以较高的产率和优异的对映选择性生成目标产物，为后续的研究和应用奠定了坚实的基础。
四、底物拓展
在确定了最佳反应条件后，团队进一步考察了该催化策略对不同取代基的 1,2,3 - 三唑和烯醛的适用性，以评估其在有机合成中的广泛应用潜力。
对于 1,2,3 - 三唑底物，无论是具有不同电子性质的芳基取代，还是烷基磺酰基保护的三唑，都能顺利地参与反应，并且均能获得中等到高产率以及优异的对映选择性的产物。这表明该反应对 1,2,3 - 三唑底物的电子效应和空间位阻具有较好的兼容性，能够容忍多种不同类型的取代基，极大地拓展了底物的范围。
烯醛底物方面，含有不同取代基的烯醛同样能够顺利参与反应，生成中等产率和高对映选择性的产物。值得一提的是，该方法还适用于杂芳基底物，如呋喃基和噻吩基取代的烯醛。杂芳环的引入丰富了产物的结构多样性，进一步拓展了该催化策略的底物适用范围，使其在构建具有特殊结构和功能的吡咯融合内酯化合物方面具有更大的优势。
通过底物拓展实验，充分证明了该铑和氧化 NHC 接力催化策略具有广泛的底物适用性，能够为合成结构多样的吡咯融合内酯化合物提供有力的技术支持，在有机合成领域展现出巨大的应用潜力。
五、应用研究
为了进一步验证该方法的实际应用价值，研究团队进行了 1 毫摩尔规模的放大反应，并深入考察了产物的后处理和转化性能。
以产物 3a 为例，通过 NBS 溴化反应，能够顺利地生成全取代的吡咯 7，产率达到 78%，且对映选择性保持在 94%。这一结果表明，在放大反应规模的情况下，该方法依然能够保持较高的反应活性和选择性，为实际生产提供了可行性依据。
此外，利用产物 3a 与 Weinreb 胺进行反应，可以成功合成含有两个立体中心的开环产物 8，产率为 80%。这一转化展示了产物 3a 良好的后续转化潜力，能够通过简单的化学反应构建更为复杂的分子结构，为药物合成和其他有机合成领域提供了更多的可能性。
这些应用研究成果充分证明了该催化策略合成的产物具有良好的实用性和转化潜力，不仅能够高效地制备目标产物，还能为后续的分子修饰和结构优化提供便利，为相关领域的研究和应用提供了重要的参考。
六、机理研究
为了深入理解反应的内在机制，团队通过逐步反应和中间体的捕获实验，提出了可能的反应机理。
反应起始于三唑基二氧杂环酮 1a 在铑催化下发生环开环和氮气释放过程，形成活性的铑 - 氮杂烯卡宾中间体 Int-I。这一步是整个反应的关键起始步骤，铑催化剂的存在有效地促进了环开环和氮气的释放，为后续的反应奠定了基础。
中间体 Int-I 通过 1,2 - 芳基迁移生成中间体 Int-II，这一迁移过程涉及到芳基的重排，进一步改变了中间体的结构和活性。随后，中间体 Int-II 通过分子内亲核环化生成吡咯啉 - 3 - 酮 9，完成了从起始原料到关键中间体的转化过程。
由 9 生成的烯醇负离子 IV 依次攻击 Int-VI，生成中间体 Int-VII。这一亲核加成步骤是实现不对称串联环化的关键步骤之一，通过精确的立体化学控制，使得反应能够选择性地生成特定构型的中间体。最终，中间体 Int-VII 通过消除反应生成产物 3a，并再生 NHC 催化剂，完成整个催化循环过程。
通过对反应机理的深入研究，不仅揭示了反应过程中各个中间体的生成和转化路径，还为进一步优化反应条件、拓展反应底物范围以及开发新型催化策略提供了理论依据。
七、研究总结与展望
鲁神赐教授团队成功开发了一种高效的铑和氧化 NHC 接力催化策略，实现了 1,2,3 - 三唑与烯醛之间的不对称串联环化反应，合成了一系列具有高对映选择性的吡咯融合内酯化合物。该方法具有诸多显著优点，底物适用性广泛，能够兼容多种不同类型的取代基；反应产率较高，能够以中等到高产率获得目标产物；对映选择性优异，为合成具有特定构型的手性化合物提供了有效途径。这些优势使得该方法成为合成多取代吡咯化合物的一种极具价值的新途径。
展望未来，这一催化策略有望在多个领域得到进一步的发展和应用。在有机合成化学领域，该策略可能会被拓展应用于更多类型的底物反应，构建更为复杂多样的分子结构，为药物研发、天然产物全合成等提供强有力的技术支持。在材料科学领域，通过该策略合成的具有特殊结构和性能的吡咯衍生物可能会展现出独特的光电性能，为新型功能材料的开发提供新的契机。
同时，这一研究成果也为后续的催化反应研究提供了重要的借鉴和启示。科研工作者们可以基于这一接力催化模式，进一步探索其他过渡金属与 NHC 的组合催化体系，开发更多新颖的有机合成方法，推动有机合成化学领域不断向前发展。鲁神赐团队的这一研究成果无疑为吡咯合成领域注入了新的活力，开启了一个充满无限可能的新征程。
八、文献信息
文献标题：Enantioselective Cascade Annulation of 1,2,3-Triazoles and Enals Enabled by Sequential Rhodium and Oxidative NHC Catalysis Involving Cleavage, Migration, and Cyclization
作者：Xiaoyi Yu, Hao An, Wenbin Wu, Fei Xue, Yina Jiang, Siew Yin Chan, Zhifeng Tu, Shenci Lu
发表期刊：Organic Letters
DOI：10.1021/acs.orglett.5c00242
原文链接：https://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/acs.orglett.5c00242
声明：以上内容仅代表作者观点，如有不科学之处，欢迎指正。
