在有机合成化学领域，构建手性含氮化合物一直是研究的热点与重点。多取代异喹啉作为重要的有机合成中间体，其不对称氢化反应对于制备具有光学活性的四氢异喹啉类化合物具有关键意义。中国科学院大学杜海峰课题组在《Organic Letters》上发表了一系列相关研究成果，凭借手性硼烷实现多取代异喹啉的不对称氢化，为该领域带来了创新性的变革，开拓出合成手性含氮化合物的崭新路径。
一、研究背景
（一）多取代异喹啉不对称氢化的意义
手性含氮化合物广泛存在于天然产物、药物分子以及具有生物活性的化合物中。例如，许多具有镇痛、抗菌、抗病毒等药理活性的药物分子都含有手性四氢异喹啉结构单元。多取代异喹啉的不对称氢化反应能够高效地构建多个连续手性中心，为合成结构复杂、多样化的手性含氮化合物提供了直接有效的方法。这种方法不仅有助于丰富有机合成的手段，还在药物研发、材料科学等领域具有潜在的应用价值，能够为开发新型药物和功能材料提供关键的中间体。
（二）传统催化方法的局限性
长久以来，过渡金属催化是实现异喹啉不对称氢化的主要策略。然而，该方法存在诸多难以克服的弊端。其一，过渡金属如铑、钌等价格高昂，大幅提升了反应成本，严重阻碍了大规模工业化生产的推进。其二，在药物合成这类对杂质要求近乎严苛的领域，过渡金属催化剂的使用极易导致金属残留问题，影响药物质量与安全性。其三，过渡金属催化体系对反应条件极为敏感，需严格把控反应温度、压力等参数，并且对底物的官能团耐受性欠佳，在面对复杂底物时往往难以发挥理想效果。因此，开发新型、高效且绿色环保的催化体系，以实现多取代异喹啉的不对称氢化，成为该领域亟待攻克的难题。
（三）非金属催化的兴起与潜力
受阻路易斯酸碱对（FLPs）作为一种新兴的非金属催化体系，近年来在有机合成领域展现出独特的优势。FLPs 由空间位阻较大的路易斯酸和路易斯碱组成，二者虽不能形成传统的加合物，但在合适的条件下能够协同作用，活化小分子，如氢气等。相较于过渡金属催化，FLPs 催化具有反应条件温和、催化剂成本低、无金属残留等优点。手性硼烷作为 FLPs 体系中的重要组成部分，具有独特的电子结构和空间位阻，为实现多取代异喹啉的不对称氢化提供了新的可能，逐渐成为研究的热点方向。
二、研究内容
（一）反应条件的初步筛选
杜海峰教授团队以 1,3 - 二取代异喹啉作为起始底物，着手探索手性硼烷催化体系。在这一过程中，团队对多种手性烯烃衍生的手性硼烷催化剂展开全面考察，发现不同结构的手性硼烷催化剂对反应活性和对映选择性具有显著影响。同时，广泛筛选反应溶剂，涵盖甲苯、均三甲苯等常见有机溶剂。实验结果表明，在均三甲苯等特定溶剂环境下，反应能够取得较好效果。通过对催化剂用量、反应温度等条件的初步调整，为后续深入研究搭建了基础框架。
（二）反应条件深度优化
研究团队进一步深入探究反应条件对活性和对映选择性的影响机制。在溶剂方面，细致剖析不同溶剂的极性、配位能力等因素与反应的关联。结果显示，某些非极性且具有恰当空间位阻的溶剂，能够营造良好的反应环境，促进底物与催化剂之间的相互作用，进而显著提升反应的对映选择性。在温度调控上，精确实验发现，适当降低温度在一定程度上可提高对映选择性，但同时会使反应速率受到影响。因此，如何在反应活性与对映选择性之间寻得平衡，成为优化过程中的关键考量。对催化剂用量的研究表明，在一定范围内增加用量可提升反应速率，然而过量使用则可能引发副反应，损害产物纯度与收率。此外，优化手性烯烃与 HB (C₆F₅)₂的比例至关重要，合适的比例能够确保催化剂活性中心与底物充分接触，实现高效催化反应。经过一系列深入且系统的优化，团队成功确定了该反应的最佳反应条件。
（三）底物拓展研究
在明确最佳反应条件后，团队积极开展底物适用性的拓展研究。对于 1,3 - 取代异喹啉底物，研究发现含有不同芳基、杂环和烷基取代基的底物均能较好地参与反应。特别是氟取代的底物，能够以高对映选择性（ee）和高产率生成顺式产物，充分证明该催化体系对含有吸电子取代基的底物具备良好兼容性。团队研究还证实，多种不同取代基的 1,3 - 取代异喹啉底物在该催化体系下均可顺利反应，生成相应的 1,2,3,4 - 四氢异喹啉产物，收率范围处于 35% - 99% 之间，对映选择性最高可达 96%。
尤为值得一提的是，团队在 1,3,4 - 三取代异喹啉的不对称氢化反应研究方面取得重大突破。在此之前，1,3,4 - 三取代异喹啉的不对称氢化反应在学术领域未见报道，合成光学活性的 1,3,4 - 三取代四氢异喹啉的方法也极为匮乏。在此次研究中，团队成功实现了 1,3,4 - 三取代异喹啉的不对称氢化反应。实验结果显示，该反应产物收率在 88% - 98% 之间，对映选择性最高可达 61%。通过单晶分析，团队确定了产物 7f 的绝对构型，为深入理解反应机理提供了关键依据。
三、研究亮点与成果意义
（一）研究亮点
首次运用手性烯烃衍生的手性硼烷催化 1,3 - 二取代异喹啉的不对称氢化反应，是杜海峰教授团队这项研究的核心亮点之一。这种创新型催化体系成功规避了传统过渡金属催化剂的诸多弊端，如高昂成本、金属残留以及对反应条件的严苛要求等。手性硼烷催化剂展现出独特的催化活性与出色的官能团耐受性，能够在相对温和的反应条件下，实现多取代异喹啉的高效不对称氢化。
在优化后的反应条件下，1,3 - 二取代异喹啉的不对称氢化反应可获得高达 96% 的 ee 值和 99% 的产率，有力证明了该催化体系的高效性与高选择性。对于多种不同取代基的底物，无论其为芳基、杂环还是烷基取代，均能呈现良好的反应活性与优异的立体选择性，充分彰显了该催化体系广泛的底物适用性。
（二）成果意义
从理论层面而言，这两项研究极大地丰富了不对称氢化反应的理论体系。通过系统优化反应条件以及广泛拓展底物研究，深入揭示了手性硼烷催化多取代异喹啉不对称氢化反应的内在机制，为深入理解 FLPs 催化体系在有机合成中的应用提供了关键理论支撑。明确了手性硼烷结构、反应条件以及底物结构与反应活性和对映选择性之间的内在联系，为后续设计开发更为高效的手性硼烷催化剂提供了理论指导。
在实际应用方面，为合成光学活性四氢异喹啉类化合物提供了全新且高效的方法。这类化合物在药物研发领域具有不可替代的重要价值，能够作为开发新型药物的关键手性中间体，有望大幅推动药物研发进程，提高研发效率与成功率。此外，这种新型催化体系的开发为有机合成化学领域注入了新的理念与方法，在材料科学、精细化工等领域具有广阔的潜在应用前景，有助于促进相关领域的技术创新与发展。
杜海峰教授团队利用手性硼烷实现多取代异喹啉不对称氢化的研究成果，在有机合成领域具有举足轻重的科学价值与实际应用意义。相信在未来研究中，基于这一成果的持续探索将不断推动有机合成化学的进步，为解决更多科学问题与实际应用需求提供坚实保障。
四、文献信息
文献标题：Asymmetric Hydrogenation of Polysubstituted Isoquinolines with Chiral Boranes
作者：Fuqu Zou, Xiangqing Feng, Haifeng Du
发表期刊：Organic Letters
DOI：10.1021/acs.orglett.5c00272
原文链接：https://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/acs.orglett.5c00272
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