在有机合成化学领域，手性化合物的合成一直是研究的重点与热点。前面已经介绍过一些相关的受性研究，如：安中医张国玉/方方课题组课题组在《Organic Letters》发表的光铜协同催化苯乙烯对映选择性氰基烷基化研究成果为手性化合物的合成带来了新的突破。
非C2对称联二酚作为一类重要的手性化合物，广泛存在于药物、天然产物以及手性催化剂中，其独特的结构赋予了它们在众多领域的重要应用价值。然而，传统的合成方法在制备非C2对称联二酚时面临诸多挑战，浙江工业大学钟为慧 / 凌飞团队的研究成果为这一领域带来了新的曙光，他们开发的有机电催化合成方法，为非C2对称联二酚的高效、绿色合成开辟了新路径。
一、研究背景
非C2对称联二酚在有机合成中具有举足轻重的地位。在药物研发领域，许多具有生物活性的药物分子中都含有非C2对称联二酚结构单元，其手性结构对于药物的活性、选择性和药代动力学性质起着关键作用。在天然产物中，这类结构也广泛存在，参与了许多生物过程。在手性催化剂方面，非C2对称联二酚衍生的手性配体能够有效地控制不对称反应的对映选择性，为构建复杂的手性分子提供了有力工具。
传统的非C2对称联二酚合成方法主要依赖过渡金属催化。然而，这些方法存在着一系列严重的缺陷。首先，需要使用化学计量的氧化剂，这不仅增加了反应成本，还会产生大量的化学废弃物，对环境造成较大压力。其次，反应条件往往较为苛刻，需要高温、高压或者特殊的反应环境，这对反应设备和操作要求较高，限制了其大规模应用。再者，在控制交叉偶联的选择性方面，传统方法面临着巨大的挑战，难以精确地实现目标产物的合成，常常会产生大量的副产物，降低了反应的原子经济性和步骤经济性。
不对称电催化作为一种新兴的合成策略，具有无需额外氧化剂、反应条件温和等优势，为解决传统合成方法的困境带来了希望。然而，在实现芳环间高效交叉偶联的过程中，仍然面临着诸多难题。由于自由基的高活性，在反应中容易发生非选择性偶联，导致产物的选择性难以控制。同时，实现手性控制也是一个巨大的挑战，如何在电催化体系中精确地引导反应生成具有特定手性构型的产物，一直是该领域的研究难点。
有机电催化芳基-芳基脱氢交叉偶联合成非C2对称联二酚
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
二、研究成果
钟为慧 / 凌飞团队创新性地提出了一种手性磷酸 / 电协同催化的新方法，成功实现了无氧化剂参与的芳基 - 芳基双偶联反应，从而高收率、高对映选择性地制备非C2对称联芳二醇，有效地解决了对映选择性和区域选择性的难题。
非C的对映选择性合成方法2-对称联二酚
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
（一）反应条件优化
以 7 - 甲氧基 - 2 - 萘酚（1a）与甲基 2,5 - 二羟基苯甲酸酯（2a）为模型底物，团队对反应条件进行了系统而细致的优化。在电极材料的选择上，经过多种尝试，确定了最适合的电极，以保证良好的电化学性能。在手性磷酸催化剂的筛选过程中，对多种手性磷酸进行了测试，发现 R 构型的 CPA3 表现最为出色。通过调整 CPA3 的用量，发现当用量为 15 mol% 时，反应效果最佳。在电压调控方面，精确地控制电压为 1.8V，以确保反应能够在合适的电位下进行。在溶剂的选择上，经过对多种溶剂的考察，确定二氯甲烷为最佳溶剂，其能够为反应提供良好的反应环境。同时，将反应温度控制在室温，既保证了反应的活性，又避免了高温对反应选择性的影响。在这些优化条件下，目标产物 3a 的产率可达 88%，对映选择性（ee）高达 93%。
反应条件筛选
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
（二）底物拓展
在确定了最佳反应条件后，团队对底物的拓展进行了深入研究。对于氢醌酯类底物，发现其酯基从甲基到苄基都具有良好的耐受性，产物的 ee 值稳定在 90 - 97% 之间。这表明该反应体系对酯基的结构变化具有较高的适应性，能够为不同酯基取代的非C2对称联二酚的合成提供可能。在萘酚取代基的研究中，发现 6 位带有强吸电子基的萘酚能够显著提升反应效率，而 7 或 8 位取代的萘酚也能够高效地进行转化。此外，还将底物拓展至含磷底物，成功地合成了手性磷 - 联芳化合物，其 ee 值达到 80 - 93%。这一底物拓展的研究成果，极大地丰富了非C2对称联二酚的合成种类，为其在不同领域的应用提供了更多的选择。
底物拓展
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
2-氨基联芳基的范围
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
（三）应用验证
为了验证该方法的实用性，团队进行了一系列的应用研究。首先，成功实现了克级合成，在放大实验中，以 75% 的产率和 95% 的 ee 值得到了目标产物。这一结果表明，该方法具有良好的可扩展性，有望在工业生产中得到应用。产物还可以进行进一步的衍生转化，例如通过氧化反应可以得到手性醌，通过亲核加成等反应可以得到多种高附加值的手性联二酚。此外，产物作为配体应用于不对称催化反应中，展现出了良好的催化性能，进一步证明了其在有机合成中的重要价值。
三、反应机理
为了深入理解该有机电催化合成方法的内在机制，团队进行了全面而深入的机理研究。
（一）自由基捕获实验
通过自由基捕获实验，证实了反应过程中存在自由基中间体。当向反应体系中加入自由基捕获剂 BHT 时，反应立即停止，这表明自由基在反应中起到了关键作用。由此推测，萘酚与氢醌在阳极发生氧化反应，生成了 α - 碳自由基。
（二）循环伏安分析
团队还对多种含胺基的生物活性分子进行了反应测试。实验结果表明，在不同的反应条件下，这些生物活性分子能够顺利地与 1,3 - 烯炔发生反应，生成相应的产物。这进一步证明了该多模式控制策略的广泛适用性和实用性，为有机合成化学在生物活性分子修饰和合成领域的应用提供了新的思路。
（三）对照实验
对照实验结果表明，手性磷酸在反应中起到了至关重要的作用。手性磷酸通过与底物形成氢键，定向引导自由基的交叉偶联，从而实现了对映选择性的控制。在反应过程中，首先形成的中间体含有两个中心手性，由于芳环的旋转受限，中心手性逐渐转化为轴手性，最终生成非C2对称联芳二醇。
基于以上实验结果，团队确定了反应的机理为双自由基交叉偶联路径。这一机理的揭示，不仅解释了反应的高对映选择性和区域选择性，还为进一步优化反应条件和拓展反应应用提供了坚实的理论基础。
克级反应、进一步应用和机理研究
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
四、研究意义与展望
钟为慧 / 凌飞团队的研究成果具有重要的意义和广阔的展望。
（一）研究意义
从合成方法学的角度来看，该有机电催化策略为不对称芳基 - 芳基脱氢交叉偶联反应提供了一种全新的方法，实现了非C2对称联二酚的高效合成。这种方法无需氧化剂和金属催化剂，极大地减少了化学废弃物的产生，符合绿色化学的发展理念，为绿色合成手性分子提供了新的思路和方法。绿色合成相关研究还有很多，此前的文章也提到过五邑大学黄玉冰的硝基(杂)芳烃与有机卤化物的阴极脱氧烷基化反应，为开发一种更加绿色、高效、选择性好的芳香（杂）胺合成方法提供了途径。
在有机合成领域，该方法的底物普适性良好，能够合成多种结构多样的非C2对称联二酚，为有机合成化学家提供了一种强大的工具，有助于推动复杂手性分子的合成研究。
（二）研究展望
展望未来，这一研究成果有望在多个领域得到进一步的拓展和应用。在药物研发方面，能够快速、高效地合成具有特定手性结构的非C2对称联二酚，为新型药物的开发提供关键的中间体，加速药物研发的进程。在材料科学领域，非C2对称联二酚可以作为构建新型功能材料的重要结构单元，通过该方法合成的手性化合物有望用于制备具有特殊光学、电学或磁学性质的材料。此外，将这一策略拓展到其他反应类型，有望推动涉及芳基 - 芳基脱氢交叉偶联的不对称化学领域的发展，为有机合成化学的发展开辟新的道路。
浙江工业大学钟为慧 / 凌飞团队的研究成果在非C2对称联二酚合成领域取得了重大突破，为有机合成化学的发展做出了重要贡献。相信在未来，随着研究的不断深入，这一成果将在更多领域发挥重要作用，为推动科学技术的进步做出更大的贡献。
五、文献信息
文献标题：Synthesis of Non-C2-Symmetric Biaryldiols via Organo-Electro Catalyzed Aryl–Aryl Dehydrogenative Cross-Coupling
作者：Dingguo Song, Weiwei Huang, Wenji Zhang, Changdi Zheng, Yuhua Chen, Jiayang Lv, Cunwei Zheng, Weihui Zhong, Fei Ling
发表期刊：Journal of the American Chemical Society
DOI：10.1021/jacs.4c16426
原文链接：https://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/jacs.4c16426
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