在有机合成化学工作中，通过选择性催化官能团化来构建结构多样且复杂的有机分子，始终是科研工作者不懈追求的核心目标。然而，在面对多部位底物时，如何对多个反应中心进行精确的选择性控制，一直是横亘在科学家面前的一道难题。1,3 - 烯炔作为一类特殊的多部位底物，因其独特的结构，蕴含着构建复杂分子框架的巨大潜力。但长久以来，实现其高选择性催化转化困难重重，相关研究也较为匮乏。大连化物所吴小锋团队在这一领域取得了令人瞩目的成果，他们开发的 1,3 - 烯炔多选择性羰基化反应，为复杂有机分子的合成提供了全新的策略和方法。
一、研究背景
有机合成化学的发展对于推动药物研发、材料科学等诸多领域的进步至关重要。在构建复杂有机分子的过程中，选择性催化官能团化是一种强大的工具，它能够赋予分子特定的结构和功能。然而，当底物含有多个潜在的反应中心时，如何精准地引导反应在目标位置发生，成为了有机合成化学领域的一大挑战。
1,3 - 烯炔分子中同时存在烯烃和炔烃官能团，这种独特的结构使得它可以作为一种多部位底物参与到多种化学反应中。理论上，1,3 - 烯炔能够通过不同的反应路径，构建出多种多样的复杂分子框架。然而，由于其反应中心的多样性，在实际反应中很难实现高选择性的控制。过去，虽然有一些关于 1,3 - 烯炔的研究，但大多局限于单选择性转化，即只能实现某一种特定的反应路径，无法充分发挥其构建复杂分子的潜力。因此，开发一种能够实现 1,3 - 烯炔多选择性转化的方法，对于有机合成化学的发展具有重要的意义。
在具有多个反应位点的底物中选择性控制的挑战
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
二、研究思路：多模式策略的提出
基于前期在羰基化化学领域的深厚研究基础，吴小锋团队提出了一种多模式策略，旨在通过精细调控催化条件，实现 1,3 - 烯炔的多种区域和立体选择性羰基化反应。他们的目标不仅仅是实现 1,3 - 烯炔的直接官能团化，还包括通过串联环化反应，构建出更加复杂的分子结构。
团队深知，要实现这一目标，关键在于对催化体系的精确设计和反应条件的严格控制。他们设想通过改变催化剂、配体、溶剂、温度以及 CO 压力等因素，来调控反应的选择性和活性。通过系统地研究这些因素对反应的影响，期望能够找到不同反应路径的最佳反应条件，从而实现 1,3 - 烯炔的多选择性羰基化。
1,3-烯炔多选择性羰基化反应
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
三、研究内容
（一）反应条件优化
以 1,3 - 烯炔 2a 和苯胺 1a 为模型底物，在 CO 氛围下，团队以 Pd (cod) Cl₂和 PTSA 为基础催化体系，展开了一系列细致的反应条件优化实验。
1,3-烯炔多选择性羰基化的优化研究
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
2,1 - 选择性羟胺羰基化反应：在筛选配体的过程中，发现使用双膦配体 BINAP 时，能够以高达 93% 的产率得到 α,β - 不饱和酰胺 3a。这一结果表明，BINAP 与 Pd (cod) Cl₂形成的催化体系，能够有效地促进 1,3 - 烯炔的 2,1 - 选择性羟胺羰基化反应，使得反应主要在烯烃的 2 位和 1 位发生。
2,4 - 串联环羰基化反应：当将配体换为 Xantphos，并采用非极性溶剂，同时调整 CO 压力时，成功实现了 2,4 - 串联环羰基化反应，以 83% 的产率得到 5 - endo - trig 内酰胺 5a。这一反应条件的改变，巧妙地引导了反应朝着串联环化的方向进行，生成了具有特定环状结构的产物。
2,3 - 串联环双羰基化反应：为了实现 2,3 - 串联环双羰基化反应，团队更换为单膦配体 TFP，并使用苯胺盐酸盐 2a’。在这一条件下，顺利得到 E - 5 - exo - trig 苯并二氢吡喃 - 1,3 - 二酮 6a，产率为 72%。这种通过改变配体和底物形式来调控反应路径的方法，展示了团队在反应条件优化方面的创新思维。
1,3 - 选择性串联环羰基化反应：利用 PAd₃配体，团队成功实现了 1,3 - 选择性串联环羰基化反应，得到 5 - endo - trig 内酰胺 7a。这一系列的反应条件优化实验，充分展示了团队通过精确调控催化条件，实现 1,3 - 烯炔不同选择性羰基化反应的能力。
1,3-烯炔相对于苯胺的2,4-和2,3-串联环羰基化的范围
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
（二）底物拓展
在确定了不同反应的最佳条件后，团队对底物的拓展进行了深入研究。他们考察了不同取代基的苯胺和 1,3 - 烯炔底物在各自最优反应条件下的反应情况。
苯胺底物拓展：研究发现，对于苯胺底物，无论是含有供电子基团还是吸电子基团，大多能够顺利反应，得到相应的产物。例如，含有甲基、甲氧基等供电子基团的苯胺，以及含有氟、氯、溴等吸电子基团的苯胺，在相应的反应条件下，都能以较好的产率得到目标产物。这表明该反应体系对苯胺底物的电子效应具有较好的兼容性。
1,3 - 烯炔底物拓展：对于 1,3 - 烯炔底物，不同的取代基同样展现出了良好的适应性。无论是芳基取代的 1,3 - 烯炔，还是烷基取代的 1,3 - 烯炔，都能在不同的反应条件下顺利参与反应。然而，当底物中存在较大位阻的取代基时，反应可能会受到一定程度的抑制，或者出现烯烃异构化等情况。这为进一步优化反应条件和底物选择提供了重要的参考依据。
1,3-烯炔底物的反应范围
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
四、应用研究
（一）复杂天然产物和药物衍生物的后期修饰
团队将这一多选择性羰基化反应策略应用于复杂天然产物和药物衍生物的后期修饰中。通过对多种含有 1,3 - 烯炔和胺基的复杂天然产物、药物衍生物进行反应，成功实现了多种药物衍生物的修饰。例如，对一些具有生物活性的天然产物进行修饰后，得到了具有潜在更高活性的药物衍生物，产率在 39% - 79% 之间。这一成果展示了该策略在药物研发领域的巨大应用潜力，为新型药物的开发提供了一种高效的方法。
（二）含胺基生物活性分子的反应测试
团队还对多种含胺基的生物活性分子进行了反应测试。实验结果表明，在不同的反应条件下，这些生物活性分子能够顺利地与 1,3 - 烯炔发生反应，生成相应的产物。这进一步证明了该多模式控制策略的广泛适用性和实用性，为有机合成化学在生物活性分子修饰和合成领域的应用提供了新的思路。
生物活性分子修饰和衍生化
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
五、机理探讨
为了深入理解 1,3 - 烯炔多选择性羰基化反应的内在机制，团队进行了一系列严谨的机理研究实验。
机理研究
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
（一）控制实验
通过控制实验，团队确定了不同反应中烯酰胺 3a 或中间体 4a 是关键中间体。在不同的反应条件下，这些中间体能够通过后续的选择性环化反应，转化为相应的产物。例如，在 2,4 - 串联环羰基化反应中，中间体 4a 经过分子内转胺化反应，最终生成 5 - endo - trig 内酰胺 5a。
（二）动力学研究
动力学研究结果表明，不同的配体对反应速率和选择性有着显著的影响。例如，在 2,1 - 选择性羟胺羰基化反应中，BINAP 配体能够加快反应速率，同时提高反应的选择性。这是因为 BINAP 与 Pd (cod) Cl₂形成的配合物，能够更有效地活化 1,3 - 烯炔分子，促进反应朝着 2,1 - 选择性的方向进行。
（三）同位素标记实验
同位素标记实验为反应机理的研究提供了重要的证据。通过使用氘代底物进行反应，团队证实了中间体在反应过程中的转化路径。例如，在 1,3 - 选择性串联环羰基化反应中，通过对产物中氘原子的分布进行分析，确定了反应过程中经历了氢胺化、分子内转胺化等步骤，从而解释了产物中氘的分布情况。
基于以上实验结果，团队提出了三种可能的反应机理，详细解释了 1,3 - 烯炔羰基化反应中串联多模式控制的区域选择性差异。这些机理的提出，为进一步优化反应条件和拓展反应应用提供了坚实的理论基础。
六、研究总结与展望
吴小锋团队开发的 1,3 - 烯炔选择性羰基化多模式策略，成功实现了 1,3 - 烯炔的多种区域和立体选择性转化。这一策略具有诸多显著优势，原料来源广泛、反应选择性高、原子经济性和步骤经济性良好，底物范围也极为广泛。通过这一策略，能够高效地构建出结构多样的复杂有机分子，为有机合成化学提供了一种强大的工具。
展望未来，这一研究成果有望在多个领域得到广泛应用。在药物研发领域，能够快速、精准地修饰和合成具有特定结构的药物分子，加速新型药物的开发进程。在材料科学领域，为制备具有特殊性能的功能材料提供了新的合成方法。同时，这一研究也为进一步探索多部位底物的选择性催化转化提供了重要的参考，激励着科研工作者在有机合成化学领域不断创新和突破。相信在未来，随着研究的不断深入，1,3 - 烯炔多选择性羰基化反应将在更多领域发挥重要作用，为推动科学技术的发展做出更大的贡献。
七、文献信息
文献标题：Multimodal Precise Control Over Multiselective Carbonylation of 1,3-Enynes
作者：Chang-Sheng Kuai, Yuanrui Wang, Ting Yang, Xiao-Feng Wu
发表期刊：Journal of the American Chemical Society
DOI：10.1021/jacs.5c00032
原文链接：https://pubs.acs.org/doi/full/10.1021/jacs.5c00032
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