在有机合成领域，手性化合物的合成一直是研究的热点与前沿，其在药物研发、材料科学等多个领域都有着举足轻重的作用，前日为大家解读了安中医张国玉/方方团队关于光铜协同催化苯乙烯对映选择性氰基烷基化的研究。
手性 1,n - 双硼酸酯作为一类特殊的手性化合物，是构建药物分子和功能材料的关键砌块。它独特的结构赋予了其两个硼基团可分别进行立体专一和位点选择性转化的特性，这使得其在有机合成中具有极高的价值。然而，传统的合成方法在制备手性 1,n - 双硼酸酯时存在诸多限制，因此，开发一种高效、新颖的合成策略成为了有机化学家们亟待解决的问题。此次，贵州大学药学院便带来了一项对映选择性钴催化烯基硼化合物的远程硼氢化反应成果，为手性 1,n - 双硼酸酯的合成开辟了新路径。
一、研究背景
手性 1,n - 双硼酸酯在现代化学领域的重要性不言而喻。在药物研发方面，许多药物的活性和特异性与分子的手性结构密切相关。手性 1,n - 双硼酸酯作为关键中间体，能够通过其两个硼基团的特异性转化，精准构建具有特定手性结构的药物分子，从而提高药物的疗效和降低副作用。在材料科学领域，其可用于制备具有特殊光学、电学或磁学性质的功能材料，满足不同领域对材料特殊性能的需求。
但目前手性 1,n - 双硼酸酯的合成面临诸多挑战。传统的合成方法往往依赖于多步反应，步骤繁琐且产率不高。而且，这些方法通常需要使用昂贵且复杂的试剂，反应条件苛刻，对反应设备和操作要求极高。同时，在控制反应的立体选择性和区域选择性方面，传统方法也存在较大困难，难以精准地合成目标手性 1,n - 双硼酸酯。这些问题严重限制了手性 1,n - 双硼酸酯的大规模制备和广泛应用，因此，探索一种更为高效、简便且具有高选择性的合成方法迫在眉睫。
二、研究过程
此次研究的核心是钴催化烯基硼酸盐的逆热力学远程硼氢化反应。研究团队通过大量的实验和深入的探索，成功实现了这一创新性的反应过程。
在底物的选择上，研究人员选用了 BMIDA（N - 甲基亚氨基二乙酸酯硼）修饰的烯烃作为底物。这一选择至关重要，BMIDA 基团的立体位阻与配位饱和特性在反应中发挥了关键作用。它有效地削弱了硼对金属中间体的导向作用，使得钴催化剂能够突破传统硼导向的热力学偏好，在烯烃链上发生逆热力学的 β- 氢消除 / 插入循环。这种独特的反应路径最终促使硼氢化反应在远端碳上发生，成功得到目标产物手性 1,n - 双硼酸酯（化合物 2）。与之形成鲜明对比的是，传统硼酸酯（如 Bpin）由于容易形成稳定的 α- 硼金属中间体，在相同反应条件下仅生成 α 位产物（化合物 3）。通过对照实验，充分凸显了 BMIDA 基团在该反应体系中的不可替代性。
在反应条件的优化方面，研究团队进行了细致的研究。最终确定了以 Co (acac)₂为前催化剂、手性咪唑啉苯基吡啶酰胺（ImPPA L1）为配体的催化体系。在二氧六环溶剂中，将反应温度控制在 0℃，反应时间设定为 12 小时，在这样的条件下，能够以 90% 的收率和 95% 的对映体过量率（ee）获得氧化产物 1,3 - 二醇 4a。这一反应条件的确定为后续的研究和实际应用提供了重要的参考依据。
研究团队对反应的底物拓展进行了广泛而深入的研究。在链长适应性方面，实验结果令人瞩目，从 1,3 - 至 1,5 - 双硼酸酯（4a - 4e）均能够高效构建，这表明该反应对不同链长的底物具有良好的兼容性。在取代基兼容性上，无论是苯环上的烷基（如甲基、叔丁基）、芳基（苯基），还是给电子基（-OBn、-OMe）、吸电子基（-F、-Cl、-Br、-CF₃），以及稠环（萘、苯并噻吩、吲哚），该反应体系都表现出了良好的耐受性（4f - 4y）。这一特性使得该反应在合成具有不同取代基的手性 1,n - 双硼酸酯时具有极大的优势，能够满足多样化的合成需求。研究团队还进行了复杂分子修饰实验，以 L - 薄荷醇衍生的底物 1z 进行反应，成功将其转化为 4z，产率达到 67%，ee 值高达 98%。这一实验结果充分彰显了该合成方法在实际应用中的实用性，即使是复杂的天然产物衍生底物，该反应也能高效地进行转化。
三、机理探究
为了深入理解钴催化逆热力学远程硼氢化反应的本质，研究团队进行了一系列严谨的机理探究实验。同位素标记实验是其中的关键一环，研究人员使用氘代底物（1a - d₁、1a - d₃）与 DBpin 参与反应，通过对反应产物中氘原子分布的精确检测，发现氘原子沿烷基链呈现非均匀分布（C1 - C3 位氘代率 3 - 26%）。这一结果有力地证实了钴催化的链行走机制，表明在反应过程中，钴催化剂确实沿着烯烃链发生了迁移。
结合中间体 1b″的捕获实验，研究团队提出了可能的催化循环过程。首先是 Co - H 物种的形成，Co (acac)₂与 HBpin 及配体 L1 在反应体系中原位生成手性 Co - H 活性中心。接着，BMIDA 烯烃插入 Co - H 键，形成烷基钴中间体 A。随后，通过连续的 β- 氢消除 / 再插入过程，推动金属中心向链远端迁移，生成中间体 B。HBpin 与中间体 B 发生反应，生成手性 1,n - 双硼酸酯，同时再生催化剂，完成整个催化循环。这一催化循环的提出，为解释反应的发生过程提供了清晰的理论框架，有助于进一步理解反应的选择性和效率。
四、合成应用
该研究成果在合成应用方面展现出了巨大的潜力。研究团队成功实现了 1,5 - 双硼酸酯 2c 的克级合成，以 1.56 g 的产量、73% 的收率和 98% 的 ee 值得到了目标产物。这一克级合成实验不仅验证了反应的可扩展性，表明该反应在大规模制备手性 1,n - 双硼酸酯方面具有实际应用的潜力，也为后续的应用研究提供了充足的样品。
研究团队展示了产物丰富的选择性转化能力。在区域选择性氧化反应中，Bpin 基团能够在 NMO 的作用下被高效氧化为羟基，得到产物 5，收率达到 73%。在 Matteson 反应中，苄位的 Bpin 优先发生转化，生成 1,6 - 二醇（产物 6），收率为 63%。Chan - Lam 偶联反应中，Bpin 与对甲氧基苯胺发生偶联，生成 1,4 - 硼胺化合物 7，收率为 61%，且 ee 值保持在 96%。研究团队还实现了 BMIDA 向 Bpin 的转化，这一转化在碱性条件下进行，为后续的远端官能化反应奠定了坚实的基础。这些多样化的衍生反应充分展示了手性 1,n - 双硼酸酯作为关键中间体在有机合成中的重要价值，能够通过不同的反应路径构建出结构多样的有机化合物
五、研究意义与展望
这项关于钴催化逆热力学远程硼氢化反应的研究具有多方面的重要意义。
在学术层面，它突破了传统合成方法的限制，为多硼功能分子的精准合成提供了全新的思路和方法。其创新性的逆热力学 “链行走” 策略，丰富了有机合成化学的理论体系，为后续的相关研究提供了重要的参考和借鉴。在实际应用方面，该反应的高效性、高选择性以及良好的底物兼容性，使得手性 1,n - 双硼酸酯的大规模制备成为可能，为药物研发和功能材料合成提供了关键的技术支持。在药物研发中，能够快速、精准地合成手性 1,n - 双硼酸酯，有助于加速新型药物的开发进程；在材料科学领域，为制备具有特殊性能的功能材料提供了更多的可能性。
这一研究成果不仅解决了传统合成方法的难题，还为有机合成领域开辟了新的研究方向。相信在未来，随着研究的不断深入，这一合成策略将在更多领域发挥重要作用，推动相关学科的快速发展。
六、文献信息
文献标题：Enantioselective Cobalt-Catalyzed Remote Hydroboration of Alkenylboronates
作者：Wenke Dong, Zheming Liu, Anbang Bai, Xiaoyu Zhang, Peiwen Han, Jingyi He, Chenchen Li
发表期刊：Organic Letters
DOI：10.1021/acs.orglett.5c00107
原文链接：https://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/acs.orglett.5c00107
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