在有机合成化学领域，高效、绿色的合成方法以及新型化合物应用的开发是推动学科发展的关键驱动力。丹麦奥尔胡斯大学 Henrik H. Jensen 课题组于《Organic Letters》发表的关于无纯化制备三氟乙酰亚胺酰氯及其在催化糖基化中应用的研究成果，为有机合成领域带来了重要突破，在理论和实践层面均具有显著价值。
一、研究背景
在有机合成中，三氟乙酰亚胺酰氯作为关键中间体，可参与多种反应构建含氮、含氟有机化合物。传统制备三氟乙酰亚胺酰氯的方法存在诸多弊端，通常需多步反应，且依赖蒸馏、柱层析等复杂纯化技术。这些纯化步骤不仅耗时耗力，导致制备效率低下，还会造成产物损失，增加生产成本，在大规模制备时问题更为突出。此外，常用的三氟乙酰亚胺酰氯衍生物稳定性欠佳、挥发性较高，限制了其在实际应用中的储存与使用。
糖化学作为有机化学的重要分支，聚焦糖类化合物的研究。糖基化反应是糖化学的核心反应之一，它能将糖基引入受体分子，构建糖苷类化合物。糖苷类化合物在生物体内参与细胞识别、信号传导等重要生理过程，在药物研发中，许多药物分子的糖基部分对药物活性、稳定性和药代动力学性质影响重大。然而，传统糖基化方法存在反应条件苛刻、选择性差等问题，难以精准控制糖基化位点和构型，这成为了糖化学发展以及新型糖苷类药物研发的瓶颈。因此，开发高效、高选择性的糖基化方法和新型糖基化试剂迫在眉睫。
二、研究过程
（一）无纯化制备三氟乙酰亚胺酰氯
Jensen 课题组创新地开发了一种以相应酰胺为原料制备三氟乙酰亚胺酰氯的方法，该方法使用 POCl₃和吡啶作为反应试剂。POCl₃在反应中作为氯化试剂，与酰胺的羰基发生亲核取代反应，吡啶则起到碱的作用，促进反应进行并调节反应体系的酸碱度。此方法的突出优势在于无需传统的蒸馏或柱层析纯化步骤，通过优化反应条件，能以超过 95% 的产率得到高纯度的三氟乙酰亚胺酰氯产物。
研究人员系统地考察了该方法的底物范围，发现其对多种结构的酰胺具有良好的兼容性。无论是芳香酰胺，还是脂肪族酰胺，无论酰胺上的取代基是供电子基团还是吸电子基团，均能在该反应体系中顺利反应，生成对应的三氟乙酰亚胺酰氯。这一特性使得该方法能够满足不同有机合成场景的需求，极大地拓展了其应用范围。
（二）三氟乙酰亚胺酰氯在催化糖基化中的应用
课题组发现，N-(2,4 - 二氯苯基)-2,2,2 - 三氟乙酰亚胺酰氯在催化糖基化反应中展现出独特优势。与常用的 N - 苯基类似物相比，它具有更高的稳定性和更低的挥发性。这种稳定性源于 2,4 - 二氯苯基的电子效应和空间位阻，使其在储存和使用过程中更不易分解或变质，降低了实验误差和成本。低挥发性则减少了实验操作中的安全风险，提高了实验的可重复性。
研究人员将其应用于糖基化供体的合成，以相应的内半缩醛为原料，在特定反应条件下高效制备了糖基 N-(2,4 - 二氯苯基) 三氟乙酰亚胺酯。这些糖基化供体在后续糖基化反应中活性良好，尤其在与各种糖基受体反应时，通过 DABCO（1,4 - 二氮杂双环 [2.2.2] 辛烷）在甲苯中的催化作用，能够高化学选择性地构建 β - 氧苷。
进一步研究发现，该糖基化体系对多种糖基受体具有良好的兼容性，包括脂肪醇、芳香醇和酚类等。这意味着该体系能够适应不同结构的底物，为合成结构复杂多样的糖基化产物提供了可能。
三、研究创新点
（一）无纯化制备方法的创新
传统三氟乙酰亚胺酰氯制备方法的纯化步骤繁琐且低效，Jensen 课题组的无纯化制备方法是一项重大突破。通过精准选择 POCl₃和吡啶作为反应试剂，巧妙利用它们与酰胺的反应特性，实现了反应的高效进行和产物的高纯度生成。这一创新不仅简化了实验流程，节省了时间和资源，还避免了纯化过程中的产物损失，为大规模制备三氟乙酰亚胺酰氯提供了切实可行的方案。
（二）新型糖基化试剂的优势
N-(2,4 - 二氯苯基)-2,2,2 - 三氟乙酰亚胺酰氯作为新型糖基化试剂，在稳定性和挥发性方面优于传统试剂，这使其在实验操作上更具优势。在糖基化反应中，它能够精准地实现高选择性糖基化，特别是在构建 β - 氧苷方面表现卓越。这种高选择性对于合成具有特定结构和功能的糖苷类化合物至关重要，在药物研发中，可通过精准控制糖基化位点和构型，优化药物性能，提高药物疗效，为新型糖苷类药物的开发提供了有力工具。
(三）拓展糖基化反应的底物范围
该研究中的糖基化体系能够兼容多种不同结构的糖基受体，这一发现突破了传统糖基化方法对底物结构的严格限制。传统方法往往只能适用于特定结构的底物，而该体系的广泛适应性为合成复杂糖基化产物提供了新策略，在天然产物全合成、药物研发等领域具有重要应用价值，有助于推动相关领域的研究进展。
四、研究应用
（一）药物研发领域
在药物研发过程中，糖苷类化合物对改善药物性能至关重要。Jensen 课题组的研究成果为药物研发提供了创新方法和工具。通过无纯化制备的三氟乙酰亚胺酰氯，可高效合成特定结构的糖基化供体，实现对药物分子的精准糖基化修饰。这种修饰能够优化药物的药代动力学性质，例如提高药物的稳定性，延长其在体内的作用时间；改善药物的溶解性，增强其生物利用度；增强药物对特定靶点的靶向性，减少对正常细胞的损伤，降低药物副作用。同时，该成果还有助于加速新型糖苷类药物的开发进程，为攻克当前药物研发中的难题提供新途径。
（二）材料科学领域
手性化合物在材料科学领域也有着广泛的应用前景。具有手性结构的材料往往具有独特的光学、电学和磁学性质，可用于制备手性传感器、非线性光学材料等。该研究中合成的手性烷基腈类化合物可以作为构建新型手性材料的重要中间体。通过进一步的化学反应，将手性烷基腈引入到聚合物或其他材料体系中，有望开发出具有特殊性能的手性材料，满足不同领域对手性材料的需求。
（三）有机合成方法学领域
该研究丰富了有机合成方法学的内容。光铜协同催化的策略以及新颖的脱氧方法，为有机化学家们提供了新的合成工具。这种协同催化体系可以拓展到其他类型的反应中，用于构建更多复杂的手性分子结构。研究人员可以基于此方法，进一步探索不同底物和反应条件下的反应活性和选择性，开发出更多高效、绿色的有机合成方法，推动有机合成化学的发展。
五、研究意义与展望
Jensen 课题组的研究成果为三氟乙酰亚胺酰氯的制备和糖基化反应带来了重要突破，但仍有广阔的研究空间。
在三氟乙酰亚胺酰氯制备方面，可进一步优化反应条件，探索更多类型的底物，深入研究不同取代基对反应活性和选择性的影响，开发更为高效、绿色的制备方法。
在糖基化应用方面，应进一步拓展糖基化供体和受体的范围，探索新颖的糖基化反应模式，研究如何构建更复杂的糖基化结构，如寡糖和多糖的合成。在药物研发中，结合高通量实验技术，加速新型糖苷类药物的筛选和开发；在材料科学领域，深入研究糖基化聚合物的性能和应用，开发更多具有特殊功能的糖基化材料。
期待未来基于此成果的进一步研究能取得更多突破，为相关领域发展做出更大贡献。
六、文献信息
文献标题：Purification-Free Preparation of Trifluoroacetimidoyl Chlorides and Their Use in Catalytic Chemical Glycosylation
作者：Nikolai Cordua, Signe R. Steffensen, Andrea G. Mascherpa, Louise G. Christensen, Henrik H. Jensen
发表期刊：Organic Letters
DOI：10.1021/acs.orglett.4c04525
原文链接：https://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/acs.orglett.4c04525
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