在有机合成化学的研究进程中，构建具有特定手性结构的化合物一直是研究的热点和难点。手性化合物在医药、农药、材料科学等诸多领域都有着至关重要的应用，尤其是在药物研发中，手性异构体的不同构型往往会导致截然不同的生物活性和药理作用。因此，开发高效、绿色且具有高对映选择性的合成方法，成为了有机化学家们不懈追求的目标。安徽中医药大学张国玉 / 方方课题组在《Organic Letters》发表的光铜协同催化苯乙烯对映选择性氰基烷基化研究成果，为这一领域带来了创新性的解决方案。
一、研究背景
手性是自然界的基本属性之一，在生命过程中发挥着关键作用。许多生物活性分子，如蛋白质、核酸、多糖等，都具有手性特征。在药物领域，手性药物的不同对映体在体内的药理活性、代谢过程和毒性等方面可能存在巨大差异。例如，沙利度胺（Thalidomide），其 R - 对映体具有镇静作用，而 S - 对映体却会导致严重的胎儿畸形。这使得开发高对映选择性的合成方法成为药物研发的关键环节。此前，南方科技大学谭斌、王永彬联手发表了有机催化激活炔烃实现远程控制轴手性选择性研究，而上海交大瞿旭东组在JACS期刊发表了芳香聚酮轴手性联苯骨架的生物合成机制文章，关于手性研究，诸如此类，数不胜数！
苯乙烯类化合物作为一类重要的有机合成中间体，广泛存在于天然产物和药物分子结构中。通过对苯乙烯进行官能团化反应，引入特定的官能团并实现手性控制，是构建复杂手性分子的重要策略之一。氰基烷基化产物 —— 手性烷基腈类化合物，不仅是有机合成中的重要中间体，可进一步转化为多种有用的官能团，如羧基、胺基等，而且在许多生物活性分子和药物中也扮演着关键角色。然而，实现苯乙烯的对映选择性氰基烷基化面临诸多挑战。传统的合成方法往往需要使用复杂的有机金属试剂和强氧化剂，这些试剂不仅价格昂贵、毒性较大，而且反应条件苛刻，原子经济性较低，不符合绿色化学的发展理念。同时，在不对称催化过程中，精确控制反应的对映选择性一直是有机合成领域的难题，如何开发一种高效、温和且具有高对映选择性的合成方法，成为了研究人员亟待解决的问题。
二、研究过程
张国玉和方方课题组针对苯乙烯对映选择性氰基烷基化的难题，创新性地提出了光铜协同催化的策略，并通过一系列实验对反应体系进行了深入研究和优化。
在催化剂的选择上，课题组选用了过渡金属铜盐和光催化剂协同作用。铜催化剂在许多有机反应中展现出独特的催化活性，能够与底物分子发生配位作用，促进反应的进行。而光催化剂则在光照条件下被激发，产生具有高活性的物种，为反应提供额外的能量和反应途径。通过筛选不同的铜盐和光催化剂，研究人员确定了最佳的催化剂组合，使得反应能够在温和的条件下高效进行。
有机磷化合物在反应中起到了关键作用。它作为脱氧试剂，能够实现对烷氧基自由基的脱氧过程，从而为氰基烷基化反应提供合适的反应中间体。这种利用有机磷化合物对烷氧基自由基进行脱氧的策略在不对称反应中尚属首次报道，为反应的成功奠定了基础。
研究人员以多种苯乙烯衍生物为底物，对反应条件进行了系统优化。他们考察了反应溶剂、碱的种类和用量、反应温度、光照强度和时间等因素对反应的影响。实验结果表明，在氮气氛围下，以乙腈为溶剂，加入适量的碱，使用特定的铜催化剂和光催化剂，在蓝光 LED 照射下室温反应，能够获得最佳的反应效果。在此优化条件下，反应表现出了广泛的底物适用性。无论是萘基取代的苯乙烯，还是含有卤素、酯基、甲氧基、氰基、三氟甲基和芳基等取代基的苯乙烯衍生物，都能顺利地参与反应，并且取得良好的产率和优异的对映选择性（高达 95% ee）。这一结果充分展示了该反应体系的高效性和实用性，为合成多样化的手性烷基腈类化合物提供了可能。
三、研究创新点
（一）新颖的脱氧策略
该研究首次将有机磷化合物用于不对称反应中烷氧基自由基的脱氧过程，这一策略的创新性为手性烷基腈类化合物的合成提供了全新的思路。传统的脱氧方法往往存在反应条件苛刻、副反应多等问题，而该方法在温和的光铜协同催化条件下进行，避免了传统方法的弊端。有机磷化合物与烷氧基自由基发生反应，高效地实现了脱氧，生成了具有反应活性的烷基自由基中间体，为后续的氰基烷基化反应创造了有利条件。这种新颖的脱氧策略不仅丰富了有机合成中的反应类型，也为其他类似的自由基转化反应提供了借鉴。
（二）广泛的底物适用性
该反应体系对多种苯乙烯衍生物表现出良好的兼容性，这是其重要的创新点之一。不同取代基的电子效应和空间位阻对反应的影响是有机合成中需要重点考虑的因素。在该研究中，无论是富电子的甲氧基取代苯乙烯，还是缺电子的氰基、三氟甲基取代苯乙烯，都能顺利地进行反应，且产率和对映选择性不受明显影响。这意味着研究人员可以通过选择不同取代基的苯乙烯底物，方便地引入各种官能团，构建结构多样化的手性烷基腈类化合物，满足不同领域对特定结构化合物的需求。
（三）高对映选择性
实现高对映选择性的催化反应一直是有机合成领域的追求目标。在该光铜协同催化体系中，通过合理设计铜催化剂的配体和反应条件，成功地实现了对苯乙烯氰基烷基化反应的高对映选择性控制，对映体过量值（ee）高达 95%。这种高对映选择性为合成具有特定手性中心的药物中间体和天然产物提供了有力的技术支持。在药物研发过程中，高纯度的手性化合物对于确保药物的安全性和有效性至关重要，该研究成果有望加速新型手性药物的开发进程。
（四）绿色化学理念的践行
光铜协同催化体系避免了使用传统的有机金属试剂和强氧化剂，显著提高了反应的原子经济性，符合绿色化学的发展趋势。传统的有机金属试剂往往价格昂贵且毒性较大，在合成过程中会产生大量的废弃物，对环境造成较大压力。而该反应体系在温和的条件下进行，减少了能源消耗和废弃物的产生，为有机合成化学向绿色、可持续方向发展提供了新的范例。这不仅有利于降低生产成本，还减少了对环境的负面影响，具有重要的环境和经济意义。
在绿色化学理念的践行上，五邑大学黄玉冰的相关研究也颇有心得，她对硝基(杂)芳烃与有机卤化物的阴极脱氧烷基化反应的研究中，采取高效、绿色的合成方法，为芳香（杂）胺的合成开辟了一条全新的路径。
四、研究应用
（一）药物研发领域
手性烷基腈类化合物是许多药物分子的重要结构单元。该研究成果为药物研发提供了一种高效合成手性烷基腈的方法，有助于加速新型药物的开发。研究人员可以利用该方法合成具有特定手性结构的化合物库，通过筛选这些化合物，寻找具有潜在生物活性的先导化合物，进而开发出更安全、有效的药物。例如，在抗癌药物的研发中，手性烷基腈类化合物可能作为关键中间体，用于构建具有靶向性的抗癌药物分子，提高药物对癌细胞的抑制作用，同时降低对正常细胞的毒性。
（二）材料科学领域
手性化合物在材料科学领域也有着广泛的应用前景。具有手性结构的材料往往具有独特的光学、电学和磁学性质，可用于制备手性传感器、非线性光学材料等。该研究中合成的手性烷基腈类化合物可以作为构建新型手性材料的重要中间体。通过进一步的化学反应，将手性烷基腈引入到聚合物或其他材料体系中，有望开发出具有特殊性能的手性材料，满足不同领域对手性材料的需求。
（三）有机合成方法学领域
该研究丰富了有机合成方法学的内容。光铜协同催化的策略以及新颖的脱氧方法，为有机化学家们提供了新的合成工具。这种协同催化体系可以拓展到其他类型的反应中，用于构建更多复杂的手性分子结构。研究人员可以基于此方法，进一步探索不同底物和反应条件下的反应活性和选择性，开发出更多高效、绿色的有机合成方法，推动有机合成化学的发展。
五、研究机制
为了深入理解光铜协同催化苯乙烯对映选择性氰基烷基化的反应机制，课题组进行了一系列的实验和理论计算研究。
在反应起始阶段，光催化剂在蓝光 LED 照射下被激发，从基态跃迁到激发态。激发态的光催化剂具有较高的能量，能够与体系中的其他物质发生能量转移或电子转移过程。与此同时，铜盐与配体形成的配合物与底物苯乙烯分子发生配位作用，使苯乙烯分子的电子云分布发生改变，降低了反应的活化能。
有机磷化合物与烷氧基自由基发生反应，通过一系列复杂的过程实现脱氧，生成烷基自由基。在铜催化剂的作用下，烷基自由基与 TMSCN 发生反应，形成氰基烷基化中间体。铜催化剂在这一过程中起到了关键的作用，它不仅促进了自由基的反应活性，还通过与配体的相互作用对手性诱导起到了重要作用，从而实现了高对映选择性的控制。
反应过程中，光催化剂和铜催化剂之间存在着协同作用。光催化剂产生的激发态物种为铜催化的反应提供了额外的能量，促进了反应的进行。而铜催化剂则通过与底物和中间体的配位作用，稳定了反应中间体，提高了反应的选择性。通过这种光铜协同作用，整个反应在温和的条件下高效、高选择性地进行，最终生成目标产物 —— 手性烷基腈类化合物。
六、研究意义与展望
安徽中医药大学张国玉和方方课题组的这一研究成果为苯乙烯对映选择性氰基烷基化反应提供了一种创新的方法，在有机合成领域具有重要的理论意义和实际应用价值，也为后续的研究工作提供了广阔的空间。
在未来的研究中，研究人员可以进一步优化光铜协同催化体系，探索更多类型的底物和反应条件，拓展该方法的应用范围。例如，可以尝试将该方法应用于其他类型的烯烃或不饱和化合物的对映选择性氰基烷基化反应中，实现更多复杂手性分子的构建。同时，通过设计和合成新型的光催化剂、铜催化剂和配体，进一步提高反应的效率和对映选择性，为手性化合物的合成提供更强大的技术支持。
此外，深入研究反应机理也是未来的重要方向之一。通过更深入的实验和理论计算研究，揭示光铜协同催化过程中的微观机制，将有助于更好地理解反应过程，为反应的优化和拓展提供更坚实的理论基础。
综上所述，张国玉和方方课题组的研究成果为手性化合物的合成带来了新的突破，为有机合成化学的发展注入了新的活力。相信在未来的研究中，基于这一成果的进一步探索将不断取得新的进展，为多个领域的发展提供更有力的支持。
七、文献信息
文献标题：Enantioselective Photoredox- and Cu-Catalyzed Cyanoalkylation of Styrenes via Deoxygenation of Alkoxyl Radicals with Organophosphorus Compounds(III)
作者：Hongzhou Yu, Xiang Yu, Xingyu Li, Wanqing Kou, Fang Fang, Guoyu Zhang
发表期刊：Organic Letters
DOI：10.1021/acs.orglett.5c00237
原文链接：https://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/acs.orglett.5c00237
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