在有机合成化学领域，手性分子的合成一直是核心研究方向之一，因其独特的立体结构在药物研发、材料科学等众多领域展现出关键作用。α- 氨基醛作为一类极为重要的手性合成子，在制药和精细化工产业中占据着不可或缺的地位，是合成多种生物活性分子及药物中间体的基石。然而，其固有特性却给合成应用带来了巨大挑战，在常规的酸或碱条件下，α- 氨基醛极易发生外消旋化，致使其光学纯度迅速降低，严重制约了其合成潜力的充分发挥。
清华大学罗三中课题组在《Journal of the American Chemical Society》发表的关于可见光促进的手性伯胺和高价碘协同催化 α- 氨基醛去消旋化的研究成果，为解决这一难题开辟了新路径，引起了学术界的广泛关注。
一、研究背景
手性化合物的不对称合成是现代有机化学的重要研究热点，其对于开发新型药物、高性能材料等具有至关重要的意义。在众多手性合成子中，α- 氨基醛因其独特的结构和反应活性，成为了合成多种生物活性分子和药物中间体的理想前体。例如，在一些抗生素、抗癌药物以及神经活性药物的合成中，α- 氨基醛的手性结构单元是决定药物活性和选择性的关键因素。
然而，α- 氨基醛的化学性质使其在合成过程中面临巨大挑战。在常规的酸性或碱性环境下，α- 氨基醛会迅速通过烯醇或烯胺中间体发生外消旋化反应。这种不稳定性意味着在储存和反应过程中，必须严格控制条件以维持其手性纯度，但即便如此，也难以避免手性的损失。传统的合成方法，如通过天然手性氨基酸的还原或醛的立体选择性 α- 氨基化，存在着诸多局限性。天然手性氨基酸的来源有限，且成本高昂，难以满足大规模合成的需求；而立体选择性 α- 氨基化方法则需要特定的氨基化试剂，这些试剂不仅价格昂贵，而且在后续的衍生化过程中往往受到诸多限制，极大地影响了合成的灵活性和效率。
去消旋化策略的出现为解决这一问题提供了新的思路。理论上，去消旋化能够将外消旋混合物直接转化为单一镜像异构体，实现 100% 的产率，这在不对称合成中具有极其重要的意义。对于 α- 氨基醛这类易消旋但又极具应用价值的化合物而言，开发高效的去消旋化方法成为了突破其合成瓶颈的关键所在。
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
二、研究过程
罗三中课题组针对 α- 氨基醛的去消旋化难题，开展了深入而系统的研究，创新性地构建了一种协同催化体系，实现了在可见光照射下 α- 氨基醛的高效去消旋化。
在催化剂的筛选方面，研究人员经过大量的实验探索，最终确定了手性伯胺 cat 1 - 1 作为最优的胺催化剂。这一选择并非偶然，手性伯胺在反应中起到了至关重要的作用。它能够与 α- 氨基醛发生特异性的相互作用，促进亚胺中间体的形成。同时，研究团队还选用了基于铱的光催化剂和碘苯二乙酸酯（PIDA）作为共催化剂。铱光催化剂在可见光的激发下，能够产生具有特定能量和活性的激发态，为后续的反应提供能量支持；而 PIDA 则在反应过程中发挥着独特的辅助催化作用，其与底物和其他催化剂之间存在着复杂的相互作用机制，共同推动反应的进行。
以 Boc 保护的氨基醛 2a 为模型底物，研究人员对反应条件进行了细致的优化。在反复的实验过程中，他们发现反应溶剂、温度、催化剂用量以及添加剂等因素对反应结果有着显著的影响。经过大量的条件筛选和优化实验，最终确定了在乙腈溶剂中，于 0°C 下反应 4 小时的最佳反应条件。在这一条件下，反应体系中加入 10 mol% 的手性伯胺 cat 1 - 1、1 mol% 的 Ir (dFCF₃ppy)₂dtbbpyPF₆、100 mol% 的苯甲酸（PhCOOH）以及 0.5% 的 PIDA，使用 20W 400nm LED 作为光源进行光照反应。在此优化条件下，实现了 87% 的回收产率和高达 92% 的对映体过量（ee），这一结果充分展示了该催化体系的高效性和选择性。
进一步地，研究团队对底物范围进行了广泛的探索。他们测试了多种 N - 保护基团的底物，包括 Boc、Cbz、Alloc、Fmoc 等常见保护基保护的 α- 氨基醛，发现该催化体系对这些底物都具有良好的适应性，能够有效地实现去消旋化反应，并保持较高的对映体选择性。对于不同 α- 取代基的底物，无论是含有给电子基团还是吸电子基团，都能够顺利地参与反应，并且在苄基的邻、间、对位引入这些基团时，均能获得良好的收率和高对映选择性。此外，芳杂环如吲哚、呋喃和噻吩侧链的底物，以及烯烃和小位阻的脂肪族氨基醛也都能够在该体系中成功反应，表现出了中等至良好的对映选择性。然而，当底物侧链的位阻增大时，如使用叔丁基时，反应的去消旋化效果明显变差，几乎未观察到对映体富集现象。研究人员推测，这是由于较大的空间位阻阻碍了烯胺中间体的形成，从而中断了去消旋化循环，这一发现也进一步揭示了反应的机理和底物结构与反应活性之间的紧密关系。
底物适用性
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
三、研究应用
该研究的重要意义不仅在于实现了 α- 氨基醛的高效去消旋化，更在于所得到的手性产物能够进行多种后续转化反应，极大地拓展了其在有机合成中的应用潜力。
研究人员展示了一系列令人瞩目的合成应用实例。在 Wittig 烯化反应中，使用三苯基膦乙酸酯作为亲核试剂，在室温下反应 10 分钟，去消旋化后的 α- 氨基醛能够高效地转化为相应的烯烃产物，且保持了高达 92% 的对映体选择性。这一结果为合成具有特定立体结构的烯烃类化合物提供了一种新的有效方法，在有机合成化学中具有重要的应用价值。
在还原反应方面，在甲醇中使用过量的硼氢化钠（NaBH₄），于 0°C 下反应 1 小时，去消旋化后的 α- 氨基醛能够被顺利还原为手性 1,2 - 氨基醇，产率较高且对映体选择性保持良好，达到 89% ee。这种手性 1,2 - 氨基醇是许多药物和生物活性分子的重要结构单元，该反应为其合成提供了一种简便高效的途径。
氧化反应同样表现出色，使用 30% 的过氧化氢（H₂O₂）、亚氯酸钠（NaClO₂）和磷酸氢二钠（Na₂HPO₄），在室温下反应 1 小时，去消旋化后的 α- 氨基醛能够被高效氧化为手性 1,2 - 氨基醇，产率高且对映体选择性达到 86% ee。这一氧化方法为合成具有特定氧化态的手性氨基醇提供了新的选择，丰富了有机合成化学中的氧化反应策略。
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
在 Grignard 反应中，将去消旋化后的 α- 氨基醛溶于乙醚中，加入过量的 Grignard 试剂，在 0°C 下反应 15 分钟，通过简单的溶剂置换操作，能够高效地生成手性 1,2 - 氨基醇，产率高且对映体选择性保持在 88% ee。这一反应展示了该方法在构建碳 - 碳键和引入不同官能团方面的有效性，为有机合成提供了更多的灵活性。
此外，研究人员还成功实现了对 α- 氨基醛的快速分离与纯化。在反应结束后，使用饱和碳酸氢钠（NaHCO₃）溶液快速洗涤反应混合物，然后通过薄层硅胶过滤，能够在大约 1 分钟内从反应混合物中分离出高光学纯度的 α- 氨基醛，回收率达到 80%，对映体选择性为 89% ee。这一快速分离纯化方法的建立，为 α- 氨基醛的合成应用提供了有力的技术支持，大大提高了合成效率。
在 Corey - Fuchs 烯化反应中，使用三苯基膦和四溴化碳，在二氯甲烷中反应 1 小时，去消旋化后的 α- 氨基醛能够高效地转化为相应的烯烃产物，产率高达 95%，对映体选择性为 90% ee。这一结果进一步证明了该去消旋化体系在有机合成中的广泛适用性和高效性
。
在还原胺化反应中，使用苯甲胺和硼氢化钠三乙酸酯（NaBH (OAc)₃），在 - 78°C 至 0°C 下反应 12 小时，去消旋化后的 α- 氨基醛能够顺利地进行还原胺化反应，生成手性 1,2 - 二胺，产率为 78%，对映体选择性为 84% ee。这一反应为合成手性 1,2 - 二胺类化合物提供了一种新的方法，在药物合成和材料科学等领域具有潜在的应用价值。
四、研究机制
为了深入理解可见光促进 α- 氨基醛去消旋化的反应机制，罗三中课题组开展了一系列全面而深入的机理研究实验，结合理论计算，揭示了反应过程中的关键步骤和调控因素。
氘代实验是研究反应机理的重要手段之一。在催化条件下，将氘代试剂引入反应体系中，研究人员检测氘原子是否掺入到产物中。实验结果表明，只有在手性伯胺催化剂和酸性添加剂同时存在的情况下，氘原子才能有效地掺入到产物中。这一结果有力地证明了反应中确实存在烯胺中间体，并且酸性添加剂在促进烯胺生成的过程中发挥着至关重要的作用。酸性添加剂通过与底物和手性伯胺催化剂之间的相互作用，改变了反应的电子云分布和质子转移过程，从而有利于烯胺中间体的形成。
光催化剂性能测试也是机理研究的关键环节。研究人员测试了不同光催化剂在去消旋化反应中的表现，重点关注它们的三重态能量和氧化还原电位。实验发现，光催化剂的三重态能量对反应的立体选择性有着显著的影响，而其氧化还原电位的影响相对较小。这表明反应更倾向于通过能量转移（EnT）而非电子转移（ET）机制进行。在反应过程中，光催化剂吸收可见光的能量后被激发到其三重态，处于激发态的光催化剂将能量传递给烯胺中间体，引发后续的反应步骤。这种能量转移机制的确定，为进一步优化光催化剂和反应条件提供了重要的理论依据。
合成应用
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
Stern - Volmer 猝灭实验为研究光催化剂与反应体系中其他组分之间的相互作用提供了重要信息。通过该实验，研究人员检测光催化剂的激发态是否被反应中的其他组分猝灭。实验结果显示，只有在存在预形成的亚胺或原位生成的亚胺时，光催化剂的激发态才会被猝灭。其他组分，如手性伯胺催化剂、醛、酸性添加剂或 PIDA，单独存在时对光催化剂的激发态几乎没有猝灭效果。这一结果表明反应中存在能量转移过程，且亚胺是光催化剂激发态的主要猝灭剂。亚胺与光催化剂激发态之间的相互作用在反应过程中起到了关键的调控作用，进一步影响了反应的速率和选择性。
时间分辨 Stern - Volmer 猝灭实验则进一步深入研究了光催化剂激发态的寿命变化。实验发现，酸性添加剂（如苯甲酸）可以显著缩短光催化剂激发态的寿命，而 PIDA 的影响较小。这一结果进一步支持了酸性添加剂促进烯胺生成的观点。酸性添加剂通过与底物和催化剂的相互作用，加速了反应过程中的电子转移和质子转移步骤，从而使得光催化剂的激发态能够更快地参与反应，缩短了其寿命。
反应机理
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
PIDA 的作用机制也是研究的重点之一。通过对比实验，研究人员深入研究了 PIDA 对反应立体选择性和动力学的影响。实验结果表明，PIDA 的存在显著提高了反应的立体选择性，且反应在 PIDA 存在下更快地达到光平衡。此外，PIDA 在热条件下对消旋化没有影响，这表明其作用主要在光激发后发挥。进一步的研究表明，PIDA 通过干扰 Z - α- 氨基烯胺的分子内氢键，促进 Z - E 异构化，从而推动去消旋化过程。PIDA 与 Z - α- 氨基烯胺之间的相互作用改变了烯胺的构象和电子云分布，降低了 Z - E 异构化的能垒，使得反应能够顺利进行。
密度泛函理论（DFT）计算为反应机理提供了理论支持。计算结果表明，Z - 烯胺由于存在分子内氢键，比 E - 烯胺更稳定，稳定能差为 5.3 kcal/mol。在反应过程中，手性伯胺催化剂在酸性条件下通过质子转移过程，高立体选择性地生成 Z - 烯胺。随后，在光催化剂和 PIDA 的作用下，Z - 烯胺发生 Z - E 异构化，打破了热力学平衡，使得反应能够朝着生成单一镜像异构体的方向进行。
基于以上实验结果和理论计算，研究人员提出了详细的反应机理。首先，手性伯胺催化剂与 α- 氨基醛发生反应，生成亚胺中间体。在酸性添加剂的作用下，亚胺进一步转化为烯胺中间体，这一过程中酸性添加剂通过促进亚胺 - 烯胺的互变异构，使得反应更倾向于生成烯胺。然后，在可见光照射下，光催化剂被激发到其三重态，激发态的光催化剂将能量转移给烯胺中间体，导致烯胺发生 Z - E 异构化。PIDA 在这一过程中通过干扰烯胺的分子内氢键，促进 Z - E 异构化。通过多次的光化学 Z - E 异构化循环，反应体系中的 (S) - α- 氨基醛逐渐被转化为 (R) - α- 氨基醛，从而实现去消旋化。反应的立体选择性由手性伯胺催化剂控制，其独特的手性结构和催化活性位点能够选择性地识别和转化底物，确保生成具有特定构型的产物。
五、研究意义与展望
清华大学罗三中课题组的这一研究成果在有机合成化学领域具有极其重要的意义和深远的影响。
从学术角度来看，该研究突破了传统 α- 氨基醛合成方法的局限，创新性地利用可见光促进的协同催化体系实现了 α- 氨基醛的高效去消旋化，为手性化合物的合成提供了新的策略和方法。这一研究成果丰富了不对称催化和光催化领域的理论与实践，为进一步研究和开发其他手性合成子的去消旋化方法提供了宝贵的经验和借鉴。同时，通过深入的机理研究，揭示了光化学 Z - E 异构化、烯胺中间体形成以及催化剂与底物之间的相互作用机制，为有机化学的基础理论研究做出了重要贡献。
在应用方面，该研究成果为制药、精细化工等行业带来了新的机遇。α- 氨基醛作为重要的手性合成子，其高效合成和转化方法的建立，将有助于加速新型药物的研发进程，降低药物生产成本，提高药物的质量和疗效。例如，在抗生素、抗癌药物、心血管药物等的合成中，利用这一方法可以更方便地获得具有特定手性结构的关键中间体，为药物分子的设计和合成提供了更多的可能性。此外，在精细化工领域，该方法也可用于合成具有特殊性能的材料和化学品，推动相关产业的发展。
展望未来，这一研究成果为进一步的研究工作奠定了坚实的基础。研究人员可以基于现有的催化体系，进一步优化催化剂的结构和性能，提高反应的效率和选择性。例如，通过设计和合成新型的手性伯胺催化剂和光催化剂，探索更有效的协同催化作用机制，有望实现更高产率和更高对映体过量的 α- 氨基醛去消旋化反应。同时，拓展底物范围也是未来研究的重要方向之一。目前虽然该体系已经能够兼容多种底物，但仍有一些特殊结构的 α- 氨基醛尚未得到有效转化，进一步研究这些底物的反应活性和转化方法，将进一步扩大该方法的应用范围。此外，将这一去消旋化策略与其他有机合成方法相结合，发展串联反应和多步合成路线，有望实现更为复杂的手性分子的高效合成，为有机合成化学的发展开辟新的道路。
总之，清华大学罗三中课题组的研究成果是 α- 氨基醛合成领域的一项重大突破，为手性化合物的合成和应用带来了新的希望和活力，有望在未来的科学研究和工业生产中产生广泛而深远的影响。
六、文献信息
文献标题：Visible Light-Promoted Deracemization of α-Amino Aldehyde by Synergistic Chiral Primary Amine and Hypervalent Iodine Catalysis
作者：Tianrun Pan, Xieyang Jiang, Mouxin Huang, Long Zhang, Sanzhong Luo
发表期刊：Journal of the American Chemical Society
DOI：10.1021/jacs.4c18407
原文链接：https://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/jacs.4c18407
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