一、研究背景与意义
3,5 - 二甲基奥西林酸（DMOA）衍生的混萜类化合物家族以其丰富的结构多样性和独特的生物活性，长期以来吸引着众多科研工作者的目光。在这个家族中，Janthinoid A 更是因其特殊的结构和显著的抗肿瘤活性而备受瞩目。它拥有四个连续的季碳中心以及标志性的张力氧杂双环 [3.2.1] 辛烷结构单元，这些复杂的结构特征使得其全合成成为有机合成领域的一项极具挑战性的任务。
天然存在的DMOA衍生的混萜类化合物
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
此前，虽然已有科研团队成功实现了几种 DMOA 衍生混萜的全合成，但 Janthinoid A 的全合成仍未被攻克。杨震和张仲超团队毅然投身于这一研究，旨在开发一种新颖、简洁且高效的合成策略，不仅要成功构建 Janthinoid A 的复杂结构，还要实现不对称合成，为后续的药物研发和有机合成方法学研究提供宝贵的经验和借鉴。这一研究的成功将进一步丰富有机合成化学的理论与实践，为探索更多具有生物活性的天然产物的合成路径奠定基础。
二、合成路线的精心设计与实施
（一）起始原料与早期关键步骤
研究团队以市售的香叶基丙酮作为起始原料，开启了 Janthinoid A 的合成之旅。在合成的早期阶段，一个关键的步骤是引入立体控制元素，以确保后续反应能够按照预期的立体化学方向进行。通过在 ent - Corey - Zhang 配体的介导下对香叶基丙酮进行不对称双羟化反应，成功地在 C3 位引入了 S 手性，得到二醇 8，产率高达 97%，对映体过量（ee）值达到 92%。这一反应不仅展示了高效的化学选择性和立体选择性，还为后续的反应奠定了良好的基础。
可能的生物合成途径及逆合成分析
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
随后，通过一系列巧妙的化学反应对二醇 8 进行修饰。首先，使用 MsCl 和吡啶对其进行选择性反应，然后在甲醇中用 K₂CO₃处理，将所得酮进行格氏反应和酰化，成功地获得了环氧化物 9。在这个过程中，每一步反应的条件都经过了精心的优化，以确保反应的顺利进行和目标产物的高收率。例如，在格氏反应中，对反应温度、试剂用量和反应时间等因素进行了系统的研究，最终确定了最佳的反应条件，使得反应能够高效地进行，并且得到了高立体选择性的产物。
（二）构建反式十氢萘亚基的创新策略
为了构建反式十氢萘亚基，团队设计了一条独特的反应路径。首先，利用 Rh₂(TFA)₄作为催化剂，将环氧化物 9 中的炔丙基酯转化为联烯 - 烯 10，产率达到 93%。这一反应的成功实现得益于催化剂的高效催化活性和选择性，以及对反应条件的精准控制。在反应过程中，团队对催化剂的用量、反应温度和反应时间等因素进行了深入的研究，发现当 Rh₂(TFA)₄的用量为 1.0 mol%，反应温度为 60°C，反应时间为 19 小时时，能够获得最佳的反应结果。
醛11的合成
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
接着，使用 BF₃∙Et₂O 作为引发剂，引发环氧开环，从而触发阳离子驱动的串联烯烃 - 联烯 π 体系环化反应，成功地获得了反式十氢萘骨架 11，产率为 65%。在这个关键的环化反应中，团队对反应机理进行了深入的研究，发现环氧开环后形成的阳离子中间体能够与烯烃和联烯发生协同反应，通过一系列的分子内环化和重排过程，最终构建了反式十氢萘骨架。这一创新的策略为构建类似的复杂环状结构提供了新的思路和方法。
（三）引入丙二酸酯与氧化串联环化构建核心结构
在成功构建反式十氢萘骨架 11 后，团队通过 HWE 反应和缩合反应引入丙二酸酯，得到酮酯 18。在 HWE 反应中，选择了合适的膦酸酯试剂和碱，经过多次实验优化，确定了最佳的反应条件，使得反应能够高效地进行，并且得到了高纯度的产物。随后，对酮酯 18 进行 Fe (ClO₄)₃介导的氧化串联环化反应，成功构建了刚性的氧杂双环 [3.2.1] 辛烷结构 19，产率为 55%。
酮酯18的合成
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
在这个氧化串联环化反应中，团队对氧化剂的种类和用量、反应溶剂和反应温度等因素进行了全面的研究。发现 Fe (ClO₄)₃・9H₂O 在 CH₃CN 中，25°C 下反应 18 小时能够获得最佳的反应结果。通过这一关键步骤，成功地构建了 Janthinoid A 的核心结构，为最终的全合成奠定了坚实的基础。
（四）完成全合成的关键转化
最后，为了将酮 19 转化为最终的 Janthinoid A，团队采用了 MeLi 和 Burgess 试剂介导的脱水反应。在低温条件下，使用 MeLi 在 LaCl₃・2LiCl 的存在下对 19 进行处理，然后将产生的叔醇 20 在 Burgess 试剂介导的条件下脱水，经过两步反应，最终以 42% 的产率成功得到了 Janthinoid A。在这个过程中，对反应条件的精细控制至关重要，团队通过对反应温度、试剂用量和反应时间等因素的优化，确保了反应能够顺利进行，并且得到了高纯度的目标产物。
janthinoid A (1)的不对称合成
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
三、反应机理的深入探究与阐释
为了深入理解整个合成过程中的反应机理，团队进行了详细而深入的研究，运用了计算化学等先进的研究手段。
在 Fe (ClO₄)₃介导的氧化串联环化反应中，通过计算化学研究发现，反应首先由 Fe 螯合氧化丙二酸酯，产生碳自由基 Int1a，随后共振到酯基氧自由基 Int1b。接着，通过 C - C 键翻转促成 O 杂 5 - exo - trig 环合，形成中间体 Int2 和 Int3，然后开环回到碳自由基 Int4b，实现了烯烃 E 到 Z 的翻转。这一过程中，每一个步骤的过渡态和中间体都通过计算化学进行了详细的分析和表征，为理解反应的本质提供了有力的支持。
DFT计算结果
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
进一步地，碳自由基 Int4b 对 C8 位进行加成，新生的 C9 位自由基 Int5 再被氧化为碳正离子，被酯羰基捕获。通过对这一系列反应步骤的能量分析和动力学研究，揭示了反应的选择性和速率控制步骤，为反应条件的优化提供了理论依据。例如，通过计算不同反应路径的活化能，发现酯羰基氧原子对烯烃的可逆 5 - exo - trig 自由基加成过程具有相对较低的活化能，是反应的主要路径，而其他竞争性较弱的路径如 3 - exo - trig 的 E/Z 异构化过程和 4 - endo - trig 自由基加成过程，由于其较高的活化能，在反应条件下难以发生。
四、研究的创新点与亮点
（一）无保护基的简洁合成路线
整个合成过程采用了无保护基的策略，仅用 14 步就成功实现了 Janthinoid A 的不对称全合成。这与传统的合成方法相比，大大缩短了反应步骤，减少了反应过程中的复杂性和废弃物的产生。传统方法可能需要使用大量的保护基和繁琐的脱保护步骤，不仅增加了反应的成本和时间，还可能导致产率的降低和副反应的增加。而本研究的无保护基策略展示了高超的化学选择性和区域选择性控制能力，为有机合成化学提供了一种新的范例。
（二）创新的反应策略与关键步骤
在合成过程中，团队开发了多个创新的反应策略和关键步骤。例如，环氧化物引发的阳离子 π 环化反应成功构建了反式十氢萘亚基，这一反应利用了环氧化物的特殊化学性质和阳离子的引发作用，实现了高效的分子内环化反应。Fe (ClO₄)₃介导的氧化串联环化反应则成功构建了刚性的氧杂双环 [3.2.1] 辛烷结构，通过巧妙地设计反应条件和利用 Fe (ClO₄)₃的氧化能力，实现了复杂环状结构的高效构建。这些创新的反应策略和关键步骤为有机合成化学的发展提供了新的思路和方法，有望在其他天然产物的合成中得到广泛应用。
（三）深入的反应机理研究
团队对反应机理进行了深入的研究，运用计算化学等手段详细阐述了关键反应步骤的反应机理。这不仅有助于理解整个合成过程的本质，还为反应条件的优化和新反应的设计提供了理论指导。通过对反应机理的深入研究，能够更加精准地控制反应的选择性和速率，提高反应的效率和产率，为有机合成化学的发展提供了坚实的理论基础。
五、研究结论与未来展望
Janthinoid A 具有显著的抗肿瘤活性，其全合成的成功为进一步研究其药物活性和作用机制提供了充足的物质基础。通过对合成的 Janthinoid A 进行结构修饰和活性测试，可以深入探索其构效关系，为开发新型的抗肿瘤药物提供潜在的先导化合物。此外，本研究的合成方法也可以为其他具有生物活性的天然产物的合成提供借鉴，加速药物研发的进程。
这一研究成果为有机合成化学的发展做出了重要贡献。它丰富了有机合成的方法学，展示了新的反应策略和技术在复杂天然产物合成中的应用潜力。未来，研究团队可以进一步优化合成路线，提高反应的产率和选择性，探索更多类似结构天然产物的合成方法。同时，这一研究也将激励更多的科研工作者投身于有机合成领域，开展创新性的研究工作，推动有机合成化学不断向前发展。
综上所述，北京大学杨震和张仲超团队关于 Janthinoid A 的不对称全合成研究是一项具有重要意义的成果。它在合成路线设计、反应机理研究和创新点等方面都取得了显著的突破，为有机合成化学和药物研发领域带来了新的机遇和挑战，有望在未来的研究中发挥重要的作用。
六、文献信息
文献标题：Asymmetric Total Synthesis of Janthinoid A
作者：Fu Tang, Zhong-Chao Zhang, Zhi-Lin Song, Yuan-He Li, Zi-Hao Zhou, Jia-Jun Chen, Zhen Yang
发表期刊：Journal of the American Chemical Society
DOI：10.1021/jacs.4c17480
原文链接：https://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/jacs.4c17480
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