随着不对称合成方法的快速发展，硫立体中心在药物发现中的应用越来越广泛。四川大学华西生物治疗全国重点实验室及华西公共卫生学院（华西第四医院）的张鑫研究员团队在这一领域取得了显著进展，他们开发了一种高效的次磺酰胺不对称烷基化方法，用于合成手性硫亚胺。这一成果不仅展示了硫相对于氮的独特化学选择性，还实现了高对映选择性，为药物合成和化学研究提供了新的工具。相关研究成果发表在国际权威学术期刊《Science Advances》上。
研究背景
硫手性分子在药物化学中占有重要地位，因为它们可以显著提高候选药物的药理特性。尽管如此，硫亚胺作为亚砜的氮杂类似物，在药物发现中的应用还未得到完全的开发，这可能是由于其合成方法有限且由此导致的物理化学性质不明确。张鑫团队的这一新进展，为合成含有硫立体中心的化合物提供了一种新的方法。
反应研究背景
研究进展
张鑫课题组开发了一种基于手性阳离子催化剂的次磺酰胺选择性硫烷基化方法。该方法对硫对氮具有独特的化学选择性和对映选择性，获得了多种对映体富集的硫亚胺。
不对称S-烷基化反应
该方法显示出硫相对于氮的独特化学选择性和高对映选择性。以优异的产率和高的对映体控制性获得了多种手性硫亚胺化合物，克级规模反应进一步证明了该方法的普适性。
另外，温和的反应条件和广泛的官能团耐受性使该反应适合药物的后期修饰。通过本工作建立的方法可以实现对塞来昔布和伐地考昔等药物的后期修饰。得到的硫亚胺产物也可与含有磺酰氯或含羧酸的药物进行缩合，得到塞来昔布、西地那非、雷西那德、布洛芬、青霉素、鲁马卡托等药物分子的衍生物，进一步证明了该方法的实用性，促进了新型硫手性结构在药物研发中的应用。
条件筛选
底物范围探索
产物衍生化
研究亮点
这一方法的亮点包括：
- 高效合成：通过优化反应条件，实现了高收率和高对映选择性的手性硫亚胺合成。
- 底物范围广：该反应适用于多种不同取代的芳基和烷基次磺酰胺，显示出良好的耐受性。
- 克级合成：在克级规模上，该反应没有损失产率和对映选择性，证明了其在工业应用中的潜力。
- 催化剂可回收：手性催化剂可以通过柱层析分离完全回收，并可以继续催化对映选择性反应，提升了反应的可持续性。
- 药物后期修饰：该方法成功应用于药物伐地考昔和塞来昔布的后期修饰，展示了其在药物化学中的实用性。
研究意义
这项研究不仅为合成含有硫立体中心的化合物提供了一种新的方法，而且通过硫亚胺的克级实验和进一步的转化展示了该反应在有机合成中的应用。这些成果有望推动相关药物分子的研发，并促进新型硫手性结构在药物研发中的应用。
文献信息
文献标题：Synthesis of chiral sulfilimines by organocatalytic enantioselective sulfur alkylation of sulfenamides
作者：Fucheng Wang, Wanxing Xiang, Yiting Xie, Linge Huai, Luoqiang Zhang, Xin Zhang
发表期刊：Science Advances
原文链接：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adq2768
研究团队简介
张鑫，特聘研究员，博士生导师，国家海外高层次青年人才，四川省高层次人才，四川大学华西生物治疗全国重点实验室和华西公共卫生学院（华西第四医院）共聘专家。2014年本科毕业于中国科学技术大学， 2019年于新加坡南洋理工大学获得博士学位，随后进行了博士后研究工作，于2022年加入四川大学开展独立研究工作，研究方向包括有机化学、药物化学、新型催化剂设计与合成、抗纤维化药物的合成与修饰等，目前以第一作者/通讯作者身份在在Science、Nature、Chem、JACS Au、Science Advances等著名国际期刊发表多篇文章。
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