在有机合成领域，开发高效、绿色的合成方法一直是科研工作者不懈追求的目标。近期，五邑大学黄玉冰课题组在《Organic Letters》上发表的关于硝基（杂）芳烃与有机卤化物的阴极脱氧烷基化反应的研究成果，犹如一颗璀璨的新星，为芳香（杂）胺的合成开辟了一条全新的路径，在有机合成和药物化学等领域展现出巨大的潜力。
一、研究背景
芳香（杂）胺是一类极为重要的有机化合物，在药物研发、材料科学以及精细化工等众多领域都扮演着举足轻重的角色。在药物化学中，许多具有显著生物活性的药物分子都包含芳香（杂）胺结构，如常见的抗生素、抗癌药物等，其结构中的芳香（杂）胺部分对于药物与靶点的特异性结合、药效的发挥起着关键作用。在材料领域，芳香（杂）胺可用于合成高性能的聚合物、发光材料等，赋予材料独特的电学、光学和机械性能。
传统的芳香（杂）胺合成方法主要依赖于硝基（杂）芳烃的还原氢化反应。然而，这一过程往往需要使用化学计量的金属还原剂，如铁粉、锌粉等，或者在高温高压下以氢气作为还原剂，借助过渡金属催化剂来实现。这些传统方法存在诸多弊端，使用化学计量的金属还原剂会产生大量的金属盐废弃物，对环境造成严重污染；而高温高压的氢化反应不仅需要特殊的设备，增加了生产成本和操作风险，还可能导致反应选择性差，副反应增多。因此，开发一种更加绿色、高效、选择性好的芳香（杂）胺合成方法迫在眉睫。
二、研究内容与成果
（一）反应条件的探索与优化
黄玉冰课题组致力于探索在无外加还原剂的条件下实现硝基（杂）芳烃与有机卤化物的阴极脱氧烷基化反应。经过大量的实验研究，发现双（频哪醇）二硼和 LiCl 作为添加剂能够有效地促进该反应的进行。在众多的电极材料和反应溶剂中，研究团队通过系统的筛选和对比，确定了最佳的电极组合和溶剂体系。
实验表明，特定的电极材料能够提供合适的电子转移能力，而所选的溶剂不仅能够良好地溶解底物和添加剂，还能为反应提供适宜的反应环境。通过对反应温度、时间以及添加剂用量等条件的精细优化，最终实现了在温和条件下高效地合成芳香（杂）胺。
（二）底物范围的拓展与验证
为了验证该反应的普适性，研究团队对底物范围进行了广泛的拓展。实验结果令人欣喜，该反应对多种硝基（杂）芳烃和有机卤化物都表现出良好的兼容性。对于硝基芳烃，无论是苯环上带有供电子基团（如甲基、甲氧基）还是吸电子基团（如氯原子、三氟甲基），都能顺利地参与反应，以较高的产率得到相应的芳香胺产物。在杂芳烃的研究中，吡啶、嘧啶等含氮杂环硝基化合物也能在该反应体系中成功转化为对应的杂芳胺。
在有机卤化物方面，不同结构的烷基卤化物和烯基卤化物都能作为有效的烷基化试剂。直链烷基卤化物、支链烷基卤化物以及含有不同官能团的卤化物，如带有酯基、羟基的卤化物，都能在反应中正常反应，充分展示了该反应体系对底物结构的高度容忍性。
（三）反应机理的深入研究
为了深入理解该阴极脱氧烷基化反应的内在机制，研究团队进行了一系列的控制实验和理论计算。通过自由基捕获实验，证明了反应过程中存在自由基中间体。结合循环伏安法等电化学分析技术，对反应过程中的电子转移过程进行了详细的研究。实验结果表明，在阴极的作用下，硝基（杂）芳烃首先得到电子被还原为硝基自由基阴离子，该自由基阴离子进一步与双（频哪醇）二硼发生反应，生成关键的中间体。同时，有机卤化物在添加剂 LiCl 的作用下，也发生单电子转移，生成烷基自由基。两种自由基中间体相互结合，经过一系列的转化和脱氧步骤，最终生成目标产物芳香（杂）胺。
理论计算方面，利用密度泛函理论（DFT）对反应路径进行了模拟和分析。计算结果与实验数据高度吻合，进一步验证了所提出的反应机理。通过对反应中间体和过渡态的能量分析，揭示了反应过程中的能量变化和选择性来源，为反应条件的进一步优化提供了坚实的理论基础。
三、研究亮点
（一）创新性的反应路径
该研究最大的亮点在于绕过了传统的氢化步骤，直接通过阴极脱氧烷基化反应实现了硝基（杂）芳烃向芳香（杂）胺的转化。这种创新性的反应路径不仅避免了传统方法中使用大量还原剂和高温高压条件带来的诸多问题，还为芳香（杂）胺的合成提供了一种全新的思路，为有机合成方法学的发展做出了重要贡献。
（二）广泛的底物兼容性
反应对多种官能团表现出良好的耐受性，能够兼容酯基、吡啶基、羟基、卤原子等常见官能团。这一特性使得该反应在复杂分子的合成中具有巨大的优势，科研人员可以在不预先保护这些官能团的情况下，直接进行反应，大大简化了合成步骤，提高了合成效率。例如，在合成具有多个官能团的药物中间体时，传统方法可能需要繁琐的保护和脱保护步骤，而该方法可以一步到位，减少了合成过程中的副反应和废弃物的产生。
（三）潜在的应用价值
在有机合成和药物化学领域，该研究成果具有重要的研究与应用潜力。在有机合成中，为构建结构多样的芳香（杂）胺类化合物提供了一种高效、绿色的方法，有助于合成更多具有新颖结构和性能的有机分子。在药物化学中，能够快速合成一系列结构多样化的芳香（杂）胺类药物分子或中间体，加速药物研发的进程。例如，可以利用该方法对现有药物分子进行结构修饰，引入不同的烷基基团，从而改变药物的药代动力学性质和生物活性，为开发新型药物提供了有力的技术支持。
四、研究结论与未来展望
这项研究成果丰富了有机合成的反应类型和方法，为有机化学家提供了一种全新的合成工具。它打破了传统芳香（杂）胺合成方法的局限，为合成具有特定结构和功能的有机分子开辟了新的途径。这种绿色、高效的合成方法有望在学术界和工业界得到广泛的应用，推动有机合成化学向更加绿色、可持续的方向发展。
在药物研发领域，该方法的应用前景十分广阔。通过快速、高效地合成结构多样的芳香（杂）胺类化合物，能够为药物筛选提供更多的候选分子，加速新药的研发进程。同时，对于现有药物的结构优化和改进也具有重要意义，可以通过引入不同的烷基基团来改善药物的活性、选择性和药代动力学性质，提高药物的疗效和安全性。
尽管该研究取得了显著的成果，但仍有许多值得深入探索的方向。未来的研究可以进一步优化反应条件，提高反应的产率和选择性，尤其是对于一些复杂底物的反应。同时，可以探索更多类型的底物和反应体系，拓展该反应的应用范围。此外，结合计算机辅助药物设计和高通量实验技术，将该反应方法与药物研发更加紧密地结合起来，加速新型药物的发现和开发。在理论研究方面，进一步深入研究反应机理，探索更多的反应细节和影响因素，为反应的优化和拓展提供更坚实的理论基础。
总之，五邑大学黄玉冰课题组的这一研究成果为硝基（杂）芳烃与有机卤化物的反应提供了新的策略，在芳香（杂）胺的合成领域取得了突破性进展。相信在未来，随着对该反应的深入研究和广泛应用，它将在有机合成和药物化学等领域发挥更大的作用，为推动相关领域的发展做出重要贡献。
五、文献信息
文献标题：Cathodic Deoxygenative Alkylation of Nitro(hetero)arenes with Organic Halides
作者：Ziliang Wang, Jianfeng Zhou, Zhouhang Wang, Xueting Zhang, Yikun Ji, Yubing Huang
发表期刊：Organic Letters
DOI：10.1021/acs.orglett.4c04792
原文链接：https://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/acs.orglett.4c04792
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