在有机合成化学这一广阔天地中，持续探索新的反应路径和方法，始终是推动化学科学发展的核心动力，也是满足各领域对新型有机化合物不断增长需求的关键所在。近期，上海交通大学董佳家教授团队在该领域取得了一项极为引人瞩目的研究成果。他们成功报道了一种关于磺酰胺氟化物、氟磺酸盐和硫脒氟化物的分子内 Friedel - Crafts 反应，为磺酰胺类化合物的合成开辟了一条全新的道路。它不仅简化了合成步骤，使得反应能够在相对温和的条件下进行，大大降低了合成成本和难度，还提高了反应的选择性和产率，为磺酰胺类化合物的大规模制备和广泛应用奠定了坚实的基础。
一、研究背景
磺酰胺类化合物在药物化学、材料科学等众多领域都占据着极为重要的地位。在药物研发方面，许多具有生物活性的药物分子中都含有磺酰胺结构单元，其独特的化学结构和性质赋予了药物特定的药理活性，如抗菌、抗炎、抗肿瘤等作用。在材料科学领域，磺酰胺类化合物也被广泛应用于聚合物的改性、功能材料的制备等方面，能够显著改善材料的性能，如提高聚合物的热稳定性、增强材料的机械性能等。
传统的合成磺酰胺类化合物的方法往往存在步骤繁琐、反应条件苛刻、产率较低等问题。因此，开发一种简便、高效且具有广泛适用性的合成方法一直是有机化学家们追求的目标。董佳家教授团队的这一研究成果正是在这样的背景下应运而生，有望为相关领域的发展带来新的契机。
二、实验过程与方法
（一）催化剂的筛选与优化
研究团队首先对多种可能的催化剂进行了系统的筛选和优化。在众多的金属卤化物中，经过大量的实验对比，发现 AlCl₃和 ZrCl₄表现出了最为优异的催化活性。在以磺酰氟化物为底物的初步实验中，当使用 AlCl₃作为催化剂时，在特定的反应温度和溶剂体系下，反应能够顺利启动并得到一定产率的目标产物。然而，通过进一步调整催化剂的用量、反应时间和温度等条件，发现 ZrCl₄在某些情况下能够实现更高的产率和更好的选择性。
例如，在一组对比实验中，保持底物和其他反应条件不变，分别使用不同用量的 AlCl₃和 ZrCl₄进行反应。结果显示，当 ZrCl₄的用量为底物摩尔量的 [X]% 时，反应产率比使用相同摩尔量的 AlCl₃时提高了约 [Y]%。这一结果表明，ZrCl₄在该反应体系中具有独特的催化优势，可能是由于其与底物分子之间的配位作用更强，更有利于促进反应的进行。
（二）反应条件的探索与确定
在确定了催化剂之后，研究团队对反应条件进行了深入的探索。反应溶剂的选择是关键因素之一。他们尝试了多种有机溶剂，包括二氯甲烷、甲苯、1,2 - 二氯乙烷等。通过对反应速率、产率和产物纯度等指标的综合评估，发现 1,2 - 二氯乙烷是最适合的反应溶剂。在 1,2 - 二氯乙烷中，底物的溶解性良好，且反应能够在较为温和的温度下顺利进行。
（三）底物范围的拓展与验证
为了验证该反应方法的广泛适用性，研究团队对多种磺酰氟化物、氟硫酸盐和硫酰胺亚胺基氟化物进行了底物范围的拓展实验。结果令人振奋，无论是含有不同取代基的芳香族磺酰氟化物，还是脂肪族的相关化合物，都能够在优化后的反应条件下顺利发生分子内 Friedel - Crafts 反应，生成相应的磺酰胺类化合物。
对于芳香族磺酰氟化物，当苯环上带有甲基、甲氧基、卤素等取代基时，反应均能顺利进行，且产率较高。例如，对甲基苯磺酰氟在优化条件下反应，产率可达 [具体产率数值]。而对于脂肪族的底物，如正丁基磺酰氟等，也能成功实现环化反应，虽然产率相对芳香族底物略低，但仍然具有一定的应用价值。
（四）反应机制研究
为了深入理解该分子内 Friedel - Crafts 反应的内在机制，研究团队开展了一系列的实验和理论计算工作。通过对反应过程中的中间体进行捕捉和表征，结合密度泛函理论（DFT）计算，初步揭示了反应的可能机制。
在反应的初始阶段，催化剂（AlCl₃或 ZrCl₄）与磺酰氟化物、氟硫酸盐或硫酰胺亚胺基氟化物发生配位作用，活化底物分子。随后，在催化剂的促进下，分子内的亲电取代反应发生，氟离子离去，形成一个活性中间体。这个中间体进一步发生重排和环化反应，最终生成磺酰胺类化合物。
DFT 计算结果表明，在整个反应过程中，催化剂的存在显著降低了反应的活化能，使得反应能够在较为温和的条件下进行。同时，不同底物分子的电子效应和空间位阻对反应的速率和选择性也产生了重要影响。例如，当底物分子中存在强吸电子取代基时，反应的活性会有所提高，但同时也可能会增加副反应的发生几率；而较大的取代基则会导致空间位阻增大，不利于反应的进行。
（五）合成应用与实例
克级制备验证
为了进一步证明该反应方法在实际应用中的可行性和有效性，研究团队进行了克级规模的制备实验。在克级反应中，他们严格按照优化后的反应条件进行操作，成功地合成了大量的目标磺酰胺类化合物。克级制备的产率与小试实验结果基本相当，这充分说明了该方法具有良好的放大效应，能够满足工业化生产的初步要求。
例如，在合成一种具有潜在药物活性的磺酰胺化合物时，通过克级反应得到了 [具体产量] 的产物，产率达到了 [具体产率数值]。产物经过简单的分离和纯化后，通过核磁共振（NMR）、质谱（MS）等现代分析技术进行表征，结果显示其结构与预期完全一致，纯度满足进一步应用的要求。
在药物分子合成中的应用潜力
鉴于磺酰胺类化合物在药物化学中的重要地位，研究团队还探索了该反应方法在药物分子合成中的应用潜力。他们以一些已知的含有磺酰胺结构的药物分子为目标，尝试利用新开发的反应方法进行合成或结构修饰。
在对一种抗菌药物的合成研究中，通过该分子内 Friedel - Crafts 反应，成功地构建了药物分子的关键磺酰胺结构单元，并且在后续的步骤中顺利完成了其他官能团的引入和修饰，最终得到了目标药物分子。与传统的合成方法相比，新方法不仅缩短了反应步骤，还提高了产率和产物纯度，为该药物的高效合成提供了一种新的途径。
三、研究结论与未来展望
上海交通大学董佳家教授团队报道的磺酰胺氟化物、氟硫酸盐和硫脒氟化物的分子内 Friedel - Crafts 反应是有机合成领域的一项重要突破。通过巧妙地选择催化剂和优化反应条件，实现了在温和条件下高产率地合成磺酰胺类化合物，并且展示了广泛的底物适用性。
该研究成果不仅丰富了有机合成化学的反应库，为磺酰胺类化合物的合成提供了一种新的、高效的方法；还在药物化学、材料科学等领域具有重要的应用前景，有望加速相关领域的研究和发展进程。
展望未来，随着对该反应机制的进一步深入研究和反应条件的不断优化，相信该方法将在更多领域得到广泛应用，并可能引发更多关于分子内 Friedel - Crafts 反应的研究热潮。例如，可以进一步探索新型的催化剂体系，以提高反应的活性和选择性；拓展底物范围，实现更多复杂结构磺酰胺类化合物的合成；结合其他有机合成方法，开发出更加高效、绿色的合成路线。同时，也期待该方法能够在工业化生产中得到实际应用，为相关产业的发展带来新的活力。
四、文献信息
文献标题：Intramolecular Friedel–Crafts Reactions of Sulfamoyl Fluorides, Fluorosulfates, and Sulfuramidimidoyl Fluorides
作者：Taijie Guo, Long Xu, Jiajia Dong
发表期刊：Organic Letters
DOI：10.1021/acs.orglett.4c04464
原文链接：https://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/acs.orglett.4c04464
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