概述
随着日渐提高的生活质量以及日益加快的工作节奏，生命健康以及生活质量日益受到人们关注。尽管人民医药卫生事业近年来取得了巨大进步使得人类疾病谱发生了显著的改变，一般传染性疾病得到有效控制，大规模感染性疾病得到有效遏制。但是由于近代以来生产以及生活方式的急剧变化，肿瘤特别是恶性肿瘤的发病率呈爆发性增长，同时恶性肿瘤的发病人群也已发生变化，流行病学[1,5,6]调查指出恶性肿瘤的发病趋势日趋年轻化以及低龄化。
恶性肿瘤治疗与康复的高昂成本已经使其成为影响人类生命和生活 水平的常见重大疾病。据文献[1,7]显示，在过去 20 年中，全世界恶性肿瘤发病率约为1000 万/年人次，其中中国恶性肿瘤发病率年人次约占 16%。文献显示我国恶性肿瘤死亡率较世界平均水平约高 32%。恶性肿瘤的治疗与康复已经成为制约我国人民提升生活水平以及生活质量的重大问题之一。
5-HT3 受体拮抗剂是目前临床广泛使用的抗化疗引起的恶性呕吐药物。由于其具有良好的治疗效果，同时耐受性良好、副作用较低，因此在临床治疗中占有重要地位。阿扎司琼是由日本富集制药株式会开发并于 1994 年在日本上市。目前我国阿扎司琼原料药供应较少，主要依赖于进口原料药，导致价格较为昂贵。因此探索一条可工业化生产路线对于阿扎司琼及其盐酸盐合成研究具有重要意义。
盐酸阿扎司琼化学信息及反应信息
图片来源：MolAid
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阿扎司琼的研究意义
目前我国已成为肿瘤高发病率国家，虽然我国医药卫生事业得到了极大发展，但是市场上强效抗肿瘤药物主要来源依然靠进口，这些进口药物不菲的价格以及在治疗过程中副作用将会给患者带来沉重的经济与心理压力，在经历治疗特别是化疗后引起的恶心呕吐会极大的降低患者依从性，甚至会加剧患者心理负担从而加剧病情。
阿扎司琼及其盐酸盐作为一种抗肿瘤辅助药，可以有效缓解恶心呕吐，对提高患者依从性有着极大帮助。鉴于此药物有着良好选择性以及较长的半衰期，结合我国实际肿瘤患者的实际情况，对于该药具有实际较强的实际意义。因此，该课题研究有着较为客观的市场以及社会意义，对于提高肿瘤患者的依从性以及切实减轻患者经济负担有着重要意义。
止吐药物分类
呕吐生理机制
Borison 和 Wong 首先[1,7,8]提出：呕吐中枢的位置位于脑干和延髓的网状结构的背外侧系。之后一些学者提出了新的观点,Brizzee 和 Mchler 认为小细胞的网状结构的某些神经解剖学联系（面神经和舌神经细胞体的位置，称为 PCRF）与神经元的功能相一致。因此，他们提出 PCRF 可以被认为呕吐中枢的观点。虽然 PCRF 作为最终协调机制的结构基础对于最终阐明呕吐反射非常重要，但这一观点未得到广泛认可。
之后 Fuklda 和 Koga 提出，面神经后核附近的周围网状结构是呕吐的中枢部位同时也是其神经传导冲动主要发生部位，其呼吸神经元参与了呕吐信号的主要传导活动，并指出在呕吐活动的中枢部位这两种神经元参与催吐反射,这一观点在一段时期内占据主流位置。
Miller 等于1994年提出了一个新观点即呕吐的中枢位于脑部而并非面舌部，并提出了基本脑区和非基本脑区的概念。同时并通过动物模型试验推翻了之前在一直被认为是呕吐反射活动的重要部位-小脑及指向延髓头部的面神经后核和脊髓，并将其划归为参与呕吐协调的非基本脑区域。
动物模型研究显示，动物（狗）小脑切除仍会引起非真实状态的呕吐反射。同时动物模型研究发现，恶性呕吐的呼吸反射的消失与面神经后核外侧切除有关。呼吸前运动神经元和呼吸运动神经元据此可以推断在该区域。同时研究发现刺激该区域的脑干并不能引发起呕吐反射，这与 c-fos 的表达一致。也就是说，在该区域中没有单个合适的标记神经元决定簇在呕吐中心表达 c-fos 免疫反应性。
c-fos 的表达表明，参与呕吐反应的神经元覆盖了后极及孤立道核扩散到外侧被盖区域并借助体细胞完成自主神经整合过程。根据该假设，呕吐是由闭锁水平和后面部核之间的弥散控制系统调节的而不是先前定义的“呕吐中心”结构的单一整合结果。呕吐的发生是因为膈肌（与吸入有关）和腹肌（与呼出有关）运动神经元同时释放。
因此，有观点认为延髓的吸气和呼气神经元被都着有相同的激发或抑制作用。同时延髓细胞中单突触或脊髓中间神经元的分布方式可以影响呼吸中枢的神经信号传导分别到达 The 和腹部运动神经元从而引起恶性呕吐。
目前有关呕吐中枢研究仍在继续，Hoshino 电生理研究指出，前庭迷宫和延髓呕吐中心与呕吐有关，而 isao-H 认为前庭器官和植物神经中枢与呕吐有关。但目前人们普遍确定延髓呕吐中起主要作用，其位置如下图所示：
止吐药物分类
根据止吐药物作用机制的不同，可将止吐药物分为：传统抗 CINV 药物和 5-HT3 受体拮抗剂。
1）传统抗 CINV 药物：
按照不同的作用类型可以将传统抗 CINV 药物分为：
抗组胺药物、皮质类固醇类药物、吩噻嗪类药物、抗胆碱能类药物、丁酰苯类药物、匹坦类药物等。
2）5-HT3 受体拮抗剂：
5-HT3 受体受 Na+ -K +离子通道[1,7] 调节，5-HT3 受体分布较广，在感觉、迷走及肠神经都有分布，并在延髓呕吐中枢和化学催吐区(CTZ)分布较为集中。
5-HT3 受体对术后放、化疗药物较为敏感，其参与呕吐反射反应过程大致为：药物通过口服，注射等方式进入体液循环后，原型药物或其代谢产物在体内不断蓄积，待达到相应阈值后通过刺激小肠黏膜内的嗜铬细胞释放 5-HT3，从而激活小肠内的 5-HT3 受体。
大量 5-HT3 受体激活后由迷走通路介导传入神经并引起兴奋，持续神经冲动传入到化学催吐感应区(CTZ)，CTZ 将冲动传导传入到呕吐中枢使脑干内相关受体兴奋，同时将神经冲动通过迷走传出神经传递到胃肠、呼吸等相关作用部位进而引起级联-放大效应进而引发呕吐反射。
阿扎司琼的合成路线
阿扎司琼的原研文献[9]系构建化合物库路线，对于阿扎司琼合成工艺研究参考价值较少。目前文献报道[1-4]阿扎司琼及盐酸阿扎司琼合成工艺路线较少，相对成熟的合成路线有 2 条。虽然这两条路线较为相似，但在关键反应上存在着较大的差异，因此本文选择分述路线。具体路线分述如下：
路线 1 ：
袁哲东[3]等报道一条以水杨酸甲酯为原料，经氯代，浓硫酸/硝酸混酸硝化，铁粉甲苯回流还原制得 3-氨基-5 氯-2-羟基苯甲酸甲酯(3)，
与氯乙酰氯环合、碘甲烷甲基化、乙醇/碱水解制得 6-氯-4-甲基-3，4-二氢-3-氧代-2 H-1，4-苯并噁嗪-8-甲酸（6），
再与氯化亚砜酰化成酰氯后与 3-氨基奎宁环反应得阿扎司琼。
如下图所示：
路线 2:
罗小川[4]等以 5-氯-2-羟基苯甲酸甲酯为原料，经混酸硝化、硫代硫酸钠还原后与氯乙酰氯缩合、在碱性条件下环合、经硫酸二甲酯甲基化、乙醇/碱水解、与 DCC活化形成活化酯化最后与 3-氨基奎宁环双盐酸盐反应制得阿扎司琼。
如下图所示：
由此可见，目前阿扎司琼合成思路大致相同即以水杨酸甲酯或5-氯水杨酸甲酯为原料经氯代、混酸硝化、还原、环合、N-甲基化、水解、酰胺化、成盐得盐酸阿扎司琼。上述两条合成路线具有一定的相似性，第二条路线对于第一条合成路线的部分反应进行了改进，使之更适合工业化生产。
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来源：碳氢数科
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