在有机合成化学的前沿探索中，季碳中心的构建始终是一项极具挑战性的课题，吸引着众多科研人员为之不懈努力。季碳中心广泛分布于各类具有重要生物活性的药物分子、性能独特的材料以及结构复杂精妙的天然产物里，其独特的空间立体结构和化学性质，赋予了这些化合物独特的功能与应用价值。然而，由于季碳中心被四个不同的碳原子环绕，较大的空间位阻使得其合成面临重重困难，这也促使科研人员不断探索创新的合成策略与方法。
一、季碳中心合成的困境与突破需求
传统的过渡金属催化亲核试剂与烯烃加成反应虽取得了一定成果，但在以简单烯烃为起始原料构建季碳中心时，仍存在明显的局限性。许多现有的方法对烯烃底物的结构和活性要求严苛，常常需要引入复杂的辅助基团来推动反应进行。这不仅极大地增加了合成步骤的复杂性，还可能给产物的后续修饰和实际应用带来负面影响。此外，反应的选择性和产率也难以达到理想状态，无法满足现代有机合成对于高效、精准构建复杂分子结构的迫切需求。
在这样的背景下，上海有机所施世良和王鹏团队勇挑重担，致力于开发一种全新的催化体系，力求在温和的条件下实现季碳中心的高效、选择性构建。他们将研究重点聚焦于镍催化体系，充分结合有机硼化合物的独特反应特性，成功开辟出一条分子间马氏选择性芳基化反应的新路径。
二、实验探索
（一）反应条件优化
研究团队精心挑选 1 - 甲基 - 2,3 - 二氢 - 1H - 茚和苯基硼酸作为模型底物，开启了对反应条件的精细优化工作。在这个过程中，他们对催化剂、配体、溶剂、碱等多个关键因素展开了系统的筛选与考察。
团队首先对不同的镍催化剂进行了全面评估，结果显示 NiBr₂在反应中展现出较为优异的活性。随后，研究重点转移到配体对反应的影响上。二亚胺配体在整个反应体系中扮演着至关重要的角色，它不仅能够显著影响反应的活性，还对反应的选择性起着关键的调控作用。经过对一系列二亚胺配体的反复筛选与对比，最终确定 L14 配体为最佳选择。当采用 NiBr₂与 L14 配体组合时，反应能够以高达 94% 的收率得到目标产物，并且区域选择性大于 20:1，这一结果为后续研究奠定了坚实基础。
在溶剂的选择上，研究团队对甲苯、四氢呋喃、乙腈等多种常见有机溶剂进行了深入考察。实验结果表明，tBuOH 作为溶剂时，能够为反应营造良好的反应环境，有力地促进反应的顺利进行。同时，对碱的种类和用量也进行了细致优化，发现 K₃PO₄作为碱时，能够有效推动反应进行，显著提高产物的收率和选择性。
（二）底物范围拓展
为了充分验证该反应体系的普适性和实用性，研究团队对底物的范围进行了广泛拓展。在芳基硼酸方面，多种带有不同取代基的芳基硼酸都能顺利参与反应，其中包括含有甲基、甲氧基、卤素等常见取代基的芳基硼酸，以及吡啶硼酸、呋喃硼酸等杂芳基硼酸。这些结构各异的芳基硼酸在反应中均能以较高收率得到目标产物，充分展示了该反应体系对芳基硼酸底物良好的兼容性。
在烯烃底物方面，除了模型底物 1 - 甲基 - 2,3 - 二氢 - 1H - 茚外，一系列含有不同官能团的烯烃也能顺利发生反应。无论是环状烯烃还是非环状烯烃，都能在该反应体系下高效地构建季碳中心。例如，含有烯丙基、乙烯基等官能团的烯烃，以及一些具有生物活性骨架的烯烃，都能以良好的产率得到相应产物。这充分表明该反应体系具有广泛的底物适应性，能够为不同结构的有机分子合成提供切实有效的方法。
底物适用性
在成功实现高效的非手性反应后，研究团队并未满足于此，而是进一步深入探索该反应的不对称变体。他们巧妙引入手性二亚胺配体，成功实现了季碳立体中心的对映选择性合成。
通过对手性二亚胺配体的结构进行精心优化和筛选，发现多种不同结构的手性二亚胺配体都能有效地促进反应进行，并实现较高的对映选择性控制。在一系列底物的反应中，对映选择性能够达到 87:13 - 94:6 er，这为手性季碳中心的构建提供了一种高效、实用的全新方法。
（三）机理研究
为了深入洞悉该反应的内在机理，研究团队设计并开展了一系列严谨的机理验证实验。通过烯烃异构化实验，发现镍催化能够成功启动烯烃的异构化过程，这为后续反应开辟了更多的反应路径和可能性。
在自由基清除剂实验中，结果表明长寿命自由基中间体可能并未参与该反应的主要过程，这为反应机理的推测提供了关键线索。
氘标记实验则为反应机理的假设提供了有力支撑。实验结果显示，在反应过程中可能存在 1,4 - 镍迁移形成芳基镍物种，随后进行质子去金属化的过程。虽然不能完全排除 1,5 - 迁移的可能性，但这些实验结果为理解反应机理提供了全新的视角和重要依据。
基于这些实验结果，研究团队提出了一个包含镍催化起始、质子化和区域选择性控制的催化循环。在这个循环中，镍催化剂首先与配体和底物发生配位作用，形成活性中间体。然后，经过一系列的迁移、加成和质子化等步骤，最终实现烯烃与有机硼的芳基化反应，成功构建出季碳中心。
（四）合成应用
为了进一步凸显该反应的实际应用价值，研究团队开展了克级规模的反应实验。令人欣喜的是，在克级规模下，反应依然能够以 84% 的较高收率得到目标产物，这充分证明该反应具有良好的放大潜力，为其在工业生产中的应用奠定了坚实基础。
合成应用
此外，研究团队还巧妙地将该反应应用于生物活性分子前体的合成。通过精心设计和优化反应条件，成功将该反应应用于前列腺素 EP2 激动剂等生物活性分子前体的合成中。这不仅充分展示了该反应在药物合成领域的巨大潜在应用价值，更为新型药物的研发提供了全新的合成策略。
值得一提的是，该反应在无需手套箱的条件下也能高效进行，这极大地降低了反应的操作难度和成本，显著提高了反应的实用性和可操作性。
三、研究结论与未来展望
上海有机所施世良和王鹏团队的这项研究成果意义非凡，成功开发出一种镍催化分子间、马氏选择性的芳基化反应，借助二亚胺配体在温和条件下，实现了从最低限度官能化烯烃与稳定有机硼化合物构建多种环状或非环状季碳中心。
该研究不仅在理论层面为有机合成化学提供了全新的反应机理和催化策略，极大地拓展了镍催化体系在有机合成中的应用范围；在实际应用方面，也为药物合成、材料科学等领域提供了一种高效、实用的合成方法，有望极大地加速新型药物和功能材料的研发进程。
展望未来，随着对该反应体系的进一步深入研究和优化，相信在反应的选择性、产率以及底物范围等方面将取得更大的突破，为有机合成化学的蓬勃发展做出更为卓越的贡献。同时，该研究也为其他科研团队在相关领域的研究提供了宝贵的经验和借鉴，有望激发更多的创新研究思路和方法。
四、文献信息
文献标题：Facile Access to Quaternary Carbon Centers via Ni-Catalyzed Arylation of Alkenes with Organoborons
作者：Zi-Chao Wang, Lei Gao, Song-Yang Liu, Peng Wang, Shi-Liang Shi
发表期刊：Journal of the American Chemical Society
DOI：10.1021/jacs.4c17313
原文链接：https://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/jacs.4c17313
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