一、研究背景
在有机合成领域，实现远离反应取代基的相对不活泼化学键的精确激活一直是一个挑战，尤其是在目标是手性控制功能化时。自然界中，酶能够通过其独特的活性位点，以极高的效率和选择性催化复杂的化学反应，这为化学家们提供了灵感。在化学领域，过渡金属催化的远端 C - H 键激活等技术的发展，使得对一些原本难以触及的化学键的操控成为可能。
o-VQMs与p-VQMs：2-炔基苯酚通过有机催化1,5-质子转移可生成轴手性联烯，即亚乙烯基邻醌甲基化物（o-VQMs），其立体特异性转化已被广泛研究。然而，在众多潜在的反应中间体中，o-VQMs 的同分异构体亚乙烯基对醌甲基化物（p-VQMs）此前未被发现，原因包括其生成需1,7-质子转移，远程活化困难，羟基与目标活化位点距离远导致不对称诱导难，以及对其稳定性、反应性和手性转移能力缺乏了解。
南方科技大学谭斌教授和王永彬教授团队在这一前沿领域取得了重要突破，他们的研究成果发表于 JACS，为有机催化远程控制立体选择性提供了新的思路与方法。本研究聚焦于亚乙烯基对位醌类化合物（p - VQM），通过有机催化活化炔烃实现远程控制对映选择性，解锁了 VQM 化学的新功能。
二、实验内容
（一）反应体系设计与优化
研究团队以对羟基取代芳基乙炔 1a 和 2 - 甲基吲哚 2a 作为起始底物，开启了对反应条件的细致优化之旅。
在众多影响因素中，6,6'- 取代基的选择、溶剂的特性以及催化剂负载量的多少，都对反应的进程和产物的生成起着关键作用。通过一系列的平行实验，他们对不同的 6,6'- 取代基进行筛选，同时考察了多种常见溶剂，如二氯甲烷（CH₂Cl₂）、甲苯、四氢呋喃等，以及不同的催化剂负载量。最终发现，当以 C6 作为催化剂，CH₂Cl₂作为溶剂（用量为 4 mL），且催化剂负载量为 10 mol% 时，反应生成 3a 的效果达到最佳，产物的收率和对映体过量值（ee 值）都令人满意。
远程立体控制激活及其在手性p-VQM的首次发现中的应用
在C1（10 mol%）催化下，在CH₂Cl₂中25℃反应8h，可生成目标产物 3a，但ee值仅31%。对6,6'-取代基、溶剂和催化剂负载量等条件优化后发现，C6作催化剂、CH₂Cl₂为溶剂且用量为4 mL、催化剂负载量为10 mol%时，反应效果最佳，3a收率97%，ee值94%。
对映选择性合成3a的反应条件优化
（二）底物范围考察
为了进一步验证该反应体系的实用性和普适性，研究团队对吲哚和芳基乙炔的底物范围展开了广泛考察。
他们发现，无论是吲哚底物上烷基或芳基的取代，还是芳基乙炔底物在 C6 或 C7 位的取代，对反应的影响相对较小。在大多数情况下，吲哚的C2位取代基变化、苯环上取代基的引入以及芳基乙炔芳环上不同位置取代基，都能顺利得到相应的轴手性芳基烯烃，并且多数产物都具有良好的收率和 ee 值。这表明该反应体系具有一定的耐受性和适应性，能够兼容多种不同结构的底物。
对映选择性合成3a的反应条件优化
不仅如此，研究还发现，一些杂原子亲核试剂（S-、N-亲核试剂）也可参与到该反应中来，进一步丰富了反应的类型和产物的多样性，生成结构多样的轴手性产物，不过部分反应条件需优化，如N-亲核试剂反应速度慢，需增加用量、提高浓度和延长反应时间，以提高反应的效率和选择性。
p-VQM与S亲核试剂的对映选择性加成
p-VQM与N核试剂的对映选择性加成
（三）机理研究
为了深入理解反应的内在机理，研究团队设计并进行了一系列控制实验。通过对反应过程中中间体的捕捉和分析，以及对反应动力学的研究，他们推测出了一个可能的反应机理。首先，反应体系中会先生成轴手性的 p - VQM，这是整个反应的关键中间体。在 C6 催化剂的作用下，p - VQM 发生转化和重排，(S)-p-VQM主要转化为S-加合物(S)-5p，随后5p重排为热力学稳定的N-加合物7m，(R)-5p生成7m速度比(S)-5p快。
p-VQM与N核试剂的对映选择性加成
在这个过程中，存在一个由手性磷酸（CPA）催化的 1,7 - 质子转移过程，这一过程不仅决定了产物的对映体选择性，还涉及到动力学拆分。值得注意的是这个 1,7 - 质子转移的对映体决定步骤可能有多个 CPA 分子参与催化，这为理解反应的立体化学控制提供了新的视角。
放大反应和评估吲哚在对映体控制中的氢键作用
对C-加合物3a进行放大反应，1.0 mmol规模反应收率降至92%，ee值降至85%；克级反应中，3c收率 91%，ee值87%。同时发现吲哚亲核试剂中的氢键对优异对映选择性并非必需。
反应机理详解：
- p - VQM 的生成：在反应的起始阶段，手性磷酸（CPA）催化剂与对羟基取代芳基乙炔发生相互作用。CPA 通过其独特的酸性位点和手性环境，对芳基乙炔进行活化，促进分子内的质子转移，从而原位生成轴手性的 p - VQM。这一步骤是整个反应的关键起始点，p - VQM 的生成不仅为后续反应提供了活性中间体，其手性结构也为对映选择性的控制奠定了基础。
- S - 加成物的生成与重排：生成的 p - VQM 具有较高的亲电性，能够被体系中的亲核试剂（如 2 - 甲基吲哚）捕获，形成 S - 加成物。然而，S - 加成物在反应条件下并不稳定，会发生重排反应。在这个过程中，分子内的原子和化学键发生重新排列，形成更稳定的结构。
- 酸促进的动力学拆分：在反应过程中，存在酸促进的动力学拆分现象。由于反应体系中存在多个反应路径，不同构型的中间体在反应速率上存在差异，导致在反应过程中对映体的比例发生变化。这种动力学拆分过程对于最终产物的对映体选择性起到了重要的调控作用。
- 中间体转化与产物生成：经过一系列的转化和重排，不稳定的中间体逐步转化为最终的产物。例如，当使用 2 - 巯基苯并噻唑作为亲核试剂时，延长反应时间，动力学上有利的 S - 加成物会逐渐转化为热力学稳定的 N - 加成物，最终生成产物 7m。
三、研究结论与未来展望
南方科技大学谭斌和王永彬团队的这项研究，成功证明了对羟基取代芳基炔远程活化机制可实现立体化学诱导，从而产生轴手性芳基 - 烯烃。这一成果解锁了 VQM 化学的新功能，为有机催化远程控制立体选择性的研究提供了重要的思路和方法。通过对反应条件的优化、底物范围的拓展、机理的深入研究以及放大反应的探索，为该领域的进一步发展奠定了坚实的基础。
未来，有望在此基础上进一步优化反应条件，提高反应的效率和选择性，实现更复杂结构的手性化合物的合成，为药物化学、材料科学等多个领域的发展提供有力的支持。同时，对于反应机理中多个 CPA 分子参与催化的过程，还需要进一步深入研究，以更精确地理解和操控反应的立体化学过程，推动有机合成化学向更高水平迈进。
四、文献信息
文献标题：Organocatalytic Activation of Alkynes Enabled Remote Control of Atroposelectivity via Vinylidene para-Quinone Methides
作者：Yuan Cui, Yong-Bin Wang, Huan-Huan Liu, Shao-Hua Xiang, Bin Tan
发表期刊：Journal of the American Chemical Society
DOI：10.1021/jacs.4c14589
原文链接：https://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/jacs.4c14589
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