一、研究背景
在有机合成化学中，构建具有特殊结构和生物活性的化合物骨架一直是科研工作者们不懈追求的目标。其中，氧杂双环 [3.2.1] 辛烷 - 3 - 醇骨架因其在众多天然产物中的重要存在以及独特的化学和生物学性质，引起了广泛的关注。
氧杂双环 [3.2.1] 辛醇广泛存在于三奎宁、orientalol、假愈创木内酯、前列腺素、呋喃稠合环庚醇以及 C - 核苷等不同的天然产物中。这些天然产物往往具有重要的生理活性，在医药、生物化学等领域发挥着关键作用。例如，前列腺素在调节人体生理过程如炎症反应、血压调节等方面具有重要意义，而氧杂双环 [3.2.1] 辛烷 - 3 - 醇骨架可能是其发挥活性的关键结构单元之一。此外，双环 [3.2.1]- 辛酮还展现出了作为烯烃不对称环氧化反应高效催化剂的潜力，并且具有有趣的生物学特性活性，这进一步凸显了研究其合成方法的重要性。
在这样的背景下，科研人员致力于探索一种高效、温和的合成氧杂双环 [3.2.1] 辛烷 - 3 - 醇骨架的方法。经过深入的研究，他们发现 Burgess 试剂在这一过程中能够发挥关键作用。Burgess 试剂，化学名称为 N - (三甲基铵磺酰基) 氨基甲酸甲酯，在有机合成领域具有独特的反应活性。
近期，由美国西北大学的Mohamed F. Elmansy、Jose Ricardo D. dos Remedios 和 Richard B. Silverman 等学者，成功地利用 Burgess 试剂在温和条件下实现了对 δ- 二醇的脱水环化反应，成功实现了新型氧杂二环 [3.2.1] 辛 - 3 - 醇骨架的制备。
二、研究过程与关键发现
（一）反应条件优化
在实验过程中，研究人员首先对反应条件进行了细致的优化。他们选择了四氢呋喃（THF）作为反应溶剂，并将反应体系加热至回流状态。在这种条件下，Burgess 试剂能够有效地与 δ - 二醇发生反应。研究人员发现，Burgess 试剂具有化学选择性，能够将仲醇活化为氨基磺酸盐。这一过程是反应的关键步骤之一，其选择性使得反应能够朝着预期的方向进行，避免了不必要的副反应。
当 δ - 醇发生脱保护后，脱水环化反应随即启动。为了深入了解这一反应过程，研究人员对生成的氧双环化合物的立体化学进行了详细的测定。他们采用了单 X 射线晶体和 2D - NMR 实验技术，这些先进的分析方法能够准确地确定化合物的分子结构和立体构型。通过 X 射线晶体衍射技术，研究人员可以获得化合物晶体中原子的三维排列信息，从而直观地观察到氧杂双环 [3.2.1] 辛烷 - 3 - 醇骨架的结构特征。而 2D - NMR 实验则能够提供关于分子中原子之间的连接关系和空间相对位置的信息，进一步辅助确定化合物的立体化学结构。
（二）化合物制备
在成功实现了氧杂双环 [3.2.1] 辛烷 - 3 - 醇骨架的合成后，研究人员进一步展示了该方法的应用潜力，通过一系列的合成路线制备了多种具有重要结构的化合物。
在合成醇 (±)-9 的过程中，研究人员按照特定的反应步骤进行操作。首先，将适量的底物与 Burgess 试剂在 THF 中混合，并在回流条件下反应一定时间。反应结束后，经过适当的后处理，成功得到了目标产物 (±)-9。在这一过程中，反应条件的控制至关重要，如反应时间、试剂用量等因素都会影响产物的产率和纯度。研究人员通过多次实验，不断优化这些条件，最终获得了较为理想的结果。
对于新型氧杂双环 (±)-10 的合成，研究人员同样基于 Burgess 试剂介导的反应原理。他们巧妙地设计了反应路线，选择合适的起始原料，并在优化的反应条件下进行反应。经过一系列的步骤，包括中间体的分离和纯化，成功合成了 (±)-10。在合成过程中，研究人员还对可能出现的副反应进行了深入的研究和分析，并采取了相应的措施加以避免，从而保证了产物的质量。
在双环酮类化合物的合成方面，如 (±)-11、(±)-14、(±)-23 和 (±)-24 等的制备过程中，研究人员利用之前合成的中间体或产物，通过进一步的化学反应实现了目标化合物的合成。这些双环酮类化合物在有机合成中具有重要的应用价值，它们可以作为进一步合成其他复杂有机化合物的关键中间体。例如，在药物合成中，双环酮类化合物可以通过修饰和官能团化反应，转化为具有特定生物活性的药物分子。
此外，研究人员还成功合成了无连接基双环酮 (±)-17 和新型氧杂双环醇 (±)-19 等化合物。在这些合成过程中，研究人员不断探索和创新，根据不同化合物的结构特点和反应要求，调整反应条件和试剂用量，克服了一个又一个技术难题，为有机合成化学领域提供了宝贵的经验和方法。
（三） 反应机理深度剖析
为了深入理解 Burgess 试剂介导的 δ - 二醇环化脱水反应的内在机制，研究人员提出了可能的反应机理。
研究团队提出了一种合理的反应机理（Scheme 8），为这一复杂的化学过程提供了理论解释。在反应的初始阶段，Burgess 试剂与仲醇发生亲核取代反应，形成氨基磺酸盐中间体。这一过程中，Burgess 试剂的特殊结构和反应活性使得其能够选择性地与仲醇反应，而对其他官能团的影响较小。随后，在 δ 醇脱保护的条件下，氨基磺酸盐中间体发生分子内的亲核取代反应，形成一个具有较高活性的碳正离子中间体。此时，分子内的亲核基团迅速进攻碳正离子，引发脱水环化反应，最终生成氧杂双环 [3.2.1] 辛烷 - 3 - 醇骨架。在整个反应过程中，反应体系的酸性环境起到了重要的促进作用，它不仅有助于仲醇的活化和氨基磺酸盐的形成，还能够稳定反应过程中产生的中间体，促进反应的顺利进行。然而，这一反应机理仍有待进一步的实验验证和理论完善。
三、总结与展望
这一研究成果在有机合成领域具有重要的意义。从合成方法学的角度来看，它为氧杂双环 [3.2.1] 辛烷 - 3 - 醇骨架的合成提供了一种新的、温和且高效的途径。与传统的合成方法相比，该方法具有反应条件相对温和、化学选择性高、操作简便等优点。传统方法可能需要使用较为苛刻的反应条件，如高温、高压或强腐蚀性的试剂，这不仅增加了实验操作的难度和危险性，还可能导致较低的产率和较多的副产物。而本研究中的方法利用 Burgess 试剂的独特性质，在相对温和的条件下实现了目标骨架的构建，为有机合成化学家提供了一种有力的工具。
在应用方面，该研究成果为药物研发、天然产物全合成等领域提供了新的思路和方法。由于氧杂双环 [3.2.1] 辛烷 - 3 - 醇骨架在众多天然产物中具有重要地位，其合成方法的突破将有助于加快这些天然产物的全合成进程，为进一步研究它们的生物活性和作用机制提供了物质基础。在药物研发中，研究人员可以利用这一合成方法制备具有潜在生物活性的化合物库，通过对这些化合物的筛选和优化，有望发现新的药物分子。例如，以合成的氧杂双环化合物为基础，通过引入不同的官能团或进行结构修饰，可能会得到具有抗菌、抗病毒、抗肿瘤等活性的药物先导化合物。
综上所述，通过使用 Burgess 试剂在 THF 回流条件下对 δ - 二醇进行脱水环化反应，成功合成氧杂双环 [3.2.1] 辛烷 - 3 - 醇骨架这一研究成果，为有机合成化学领域带来了新的活力和机遇。随着研究的不断深入和拓展，相信这一领域将会取得更加丰硕的成果。
四、文献信息
文献标题：Synthesis of Quinoline–Indole Hybrids through Cu(II)-Catalyzed Amination and Annulation between N-Oxides and o-Alkynylanilines
作者：Amitava Rakshit, Kyeongwon Moon, Pargat Singh, Jung Su Park, In Su Kim
发表期刊：Organic Letters
DOI：10.1021/acs.orglett.4c04473
原文链接：https://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/acs.orglett.4c04473
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