一、研究背景
在现代有机化学领域，构建具有生物活性的杂芳基框架一直是研究的核心焦点之一。近几十年来，科学家们不断探索各种高效的合成策略，其中直接合并具有生物活性的 N - 杂环骨架成为了备受瞩目的方向。
在以往的研究中，Suzuki-Miyaura 交叉偶联反应在实现 C-C 键形成方面取得了显著的进展，为有机合成化学带来了重要的变革。同时，预活化的杂芳基和游离 NH - 杂环之间的 C-N 键形成也在铜和钯催化下通过 Ullmann、Chan-Lam 和 Buchwald-Hartwig 等经典方法得到了一定程度的解决。然而，过渡金属催化的 C-H 功能化虽然作为一种形成 C-C 和 C-N 键的替代方法，在原子经济性和环境可持续性方面展现出了独特的优势，但在使用 N - 杂芳基偶联试剂的催化 C-H 功能化研究方面，仍处于相对较为薄弱的阶段。这主要是因为游离 NH - 杂环与过渡金属之间存在着强烈的配位作用，并且杂环的快速亲电金属化过程常常会掩盖 C-H 金属化，从而给研究工作带来了巨大的挑战。
杂环 N - 氧化物在有机合成中具有独特的地位，其能够轻易地与过渡金属催化剂发生螯合作用，进而有效地激活远端或远程的 C-H 键。基于这一特性，杂环 N - 氧化物的位点选择性功能化受到了广泛的研究关注。例如，Li 课题组曾报道了通过 N - 氧化物的 C2-H 钯化和随后的吲哚亲电加成，成功实现了吡啶 N - 氧化物与吲哚之间的 Pd (II) 催化的 C-C 键形成，为该领域的研究提供了重要的参考和启示。尽管如此，使用游离 NH 杂环（如吲哚）的过渡金属催化的 C-N 键形成却一直未得到深入的探索，这也成为了有机化学领域亟待攻克的难题之一。
另一方面，2 - 炔基苯胺作为合成 C2 - 取代吲哚的关键底物，在有机合成中扮演着重要的角色。多年来，科学家们发现各种路易斯酸和过渡金属都能够用于引发 2 - 炔基苯胺的分子内环化反应，从而构建取代吲哚。在众多的催化剂中，铜催化剂因其具有成本效益高、底物适用性广泛以及在温和条件下与官能团良好的兼容性等显著优势，受到了研究者们的青睐。此外，各种铜催化剂在导向基团辅助的 C-H 功能化方面也展现出了良好的应用潜力。
在这样的研究背景下，韩国成均馆大学 In Su Kim 课题组基于对有机合成化学的深刻理解和丰富的研究经验，提出了一种创新性的假设：铜催化剂或许可以在 N - 氧化物的 C-H 活化过程以及从 2 - 炔基苯胺形成吲哚中间体的过程中发挥双重作用，从而实现喹啉 N - 氧化物与 2 - 炔基苯胺之间的高效反应，构建出具有重要生物活性的喹啉 - 吲哚衍生物。为了验证这一假设，课题组展开了一系列深入而细致的研究工作。
二、研究过程与关键发现
（一）实验条件优化探究
在实验的初始阶段，研究人员面临的首要任务是对反应条件进行系统而全面的优化。他们以 1a 和 2a 作为模型底物，展开了艰苦的条件筛选工作。在催化剂的选择上，研究人员对多种铜催化剂进行了考察，包括 Cu (OAc)₂、CuBr₂、CuOAc 等，并对它们的用量进行了细致的调整。同时，对于配体的选择，研究团队也进行了广泛的探索，测试了不同结构和性质的配体，如 2,2'- 联吡啶的一系列衍生物 L1 - L7 等。此外，添加剂的种类和用量以及反应溶剂、温度和反应时间等因素也都被纳入了研究人员的考虑范围。
经过大量的实验尝试和数据分析，研究人员最终确定了最佳的反应条件：以 Cu (OAc)₂ (30 mol%) 作为催化剂，2,2'- 联吡啶（L5，30 mol%）作为配体，Ag₂CO₃ (2 equiv) 作为添加剂，甲苯作为反应溶剂，在 110°C 的温度下反应 24 小时，并且在空气氛围下进行反应。在这一条件下，反应能够取得较为理想的结果，为后续的研究工作奠定了坚实的基础。
（二）底物适用范围拓展
在确定了最佳反应条件之后，研究人员进一步对底物的范围进行了深入的拓展研究。他们分别对 N - 氧化物和邻炔基苯胺的底物适用性进行了全面的考察。对于 N - 氧化物底物，研究人员发现多种不同结构的喹啉 N - 氧化物都能够顺利地参与反应，生成相应的喹啉 - 吲哚衍生物，并且在克级实验中也表现出了良好的反应活性和稳定性。这表明该反应体系对于 N - 氧化物底物具有较高的兼容性，能够适应不同结构的变化。
同样地，对于邻炔基苯胺底物，研究团队也进行了广泛的测试。结果显示，一系列具有不同取代基的邻炔基苯胺都能够在该反应体系中有效地发生反应，成功构建出多样化的喹啉 - 吲哚衍生物。这些取代基包括甲基、乙基、苯基、卤素等，它们的存在并未对反应产生明显的阻碍，反而丰富了产物的结构多样性。这一结果充分证明了该反应体系在底物范围方面具有较强的适用性，为有机合成化学家提供了一种强大的工具，能够用于合成具有不同结构和功能的喹啉 - 吲哚衍生物。
（三） 反应机理深度剖析
为了深入探究反应的内在机制，研究人员开展了一系列严谨的机理研究工作。首先，他们通过实验对吲哚的形成过程进行了鉴定。在不同的反应条件下，研究人员对 2a 的反应情况进行了详细的监测和分析。结果发现，在标准反应条件下以及仅使用 Cu (OAc)₂/L5 或仅使用 Ag₂CO₃ 的条件下，2a 都能够高效地转化为吲哚产物，而几乎没有其他副产物生成。这一结果表明，铜催化剂和 Ag₂CO₃ 在吲哚的形成过程中都起到了关键的作用，但它们的作用机制可能存在一定的差异。
接着，研究人员进行了一系列控制实验和氘代实验。在控制实验中，研究人员使用了中间体 D 来考察不同反应条件下的反应情况。结果显示，在仅使用 CuOAc/L5 或 Cu (OAc)₂/L5 的条件下，中间体 D 无法发生进一步的反应，而在仅使用 Ag₂CO₃ 或 AgOAc 的条件下，中间体 D 能够顺利地转化为目标产物 3a。这一结果进一步说明了 Ag₂CO₃ 在反应过程中的重要性，并且暗示了铜催化剂可能在 N - 氧化物的 C-H 活化步骤中发挥着关键的作用。
综合以上实验结果，研究人员提出了一种可能的反应机制：首先，铜催化剂在双齿 2,2'- 联吡啶配体的协助下，与喹啉 N - 氧化物发生配位作用，从而激活 N - 氧化物的 C-H 键。随后，活化后的 C-H 键与 2 - 炔基苯胺发生亲核加成反应，形成一个中间体。接着，在 Ag₂CO₃ 的作用下，中间体发生分子内环化反应，生成吲哚中间体。最后，吲哚中间体与 N - 氧化物发生氧化 C-N 偶联反应，生成最终的喹啉 - 吲哚衍生物。
除了对反应条件、底物范围和反应机制进行深入研究之外，研究人员还对合成产物的应用价值进行了探索。他们通过对合成的喹啉 - 吲哚衍生物进行位点选择性功能化，成功地展示了该方法在有机合成中的实用性。例如，通过对产物进行进一步的化学修饰，如引入不同的官能团、进行环化反应或与其他分子进行偶联反应等，能够合成出一系列具有更高生物活性和功能复杂性的有机化合物。这些化合物在药物研发、材料科学等领域具有潜在的应用前景，为相关领域的发展提供了新的思路和方法。
三、总结与展望
综上所述，韩国成均馆大学 In Su Kim 课题组报道的铜催化喹啉 N - 氧化物与邻炔基苯胺的胺化和环化反应合成喹啉 - 吲哚衍生物的方法具有重要的科学意义和应用价值。从科学意义上讲，该研究成功地填补了使用游离 NH 杂环进行过渡金属催化的 C-N 键形成研究的空白，为有机化学领域的理论发展做出了重要贡献。通过深入的反应机制研究，进一步丰富了人们对铜催化 C-H 功能化和 C-N 键形成过程的理解，为相关领域的研究提供了重要的参考和启示。
在实际应用方面，该方法具有反应条件温和、底物适用性广泛、操作简便等优点，能够高效地合成出具有重要生物活性的喹啉 - 吲哚衍生物。这些衍生物在药物研发领域具有巨大的潜力，有望成为新型药物分子的先导化合物。例如，一些具有特定结构的喹啉 - 吲哚衍生物可能具有抗菌、抗病毒、抗肿瘤等生物活性，通过进一步的药物化学研究和临床试验，有可能开发出新型的治疗药物。此外，在材料科学领域，这些化合物也可以作为功能材料的前体，用于制备具有特殊光电性能、磁性或催化性能的材料，为材料科学的发展提供新的材料基础。
展望未来，该研究方向仍有广阔的发展空间。一方面，可以进一步扩大底物范围，探索更多具有特殊结构和功能的 N - 杂环化合物及炔基苯胺类底物在该反应体系中的适用性，有望合成出具有更复杂结构和独特性能的杂芳基框架。另一方面，结合计算化学等手段，能够更精确地解析反应机理，尤其是在过渡态结构、反应能垒等方面进行深入研究，为反应的进一步优化提供更有力的指导。此外，基于该反应合成的喹啉 - 吲哚衍生物，可以进一步开展生物活性测试和药物活性筛选，挖掘其在医药领域的潜在应用价值，为创新药物的研发提供新的思路和化学合成基础。
在有机化学不断发展的进程中，In Su Kim 课题组的这一研究成果无疑为 N - 杂环化合物的合成化学注入了新的活力，有望引发更多相关领域研究者的关注和深入探索，推动有机合成化学朝着更加高效、绿色和多样化的方向发展，在药物化学、材料科学等众多领域产生深远的影响，为解决实际应用中的化学合成问题提供更多的可能性和创新方案。随着研究的不断深入，我们期待看到更多基于此反应的创新成果和应用突破，为有机化学领域带来新的变革和发展机遇。
四、文献信息
文献标题：Synthesis of Quinoline–Indole Hybrids through Cu(II)-Catalyzed Amination and Annulation between N-Oxides and o-Alkynylanilines
作者：Amitava Rakshit, Kyeongwon Moon, Pargat Singh, Jung Su Park, In Su Kim
发表期刊：Organic Letters
DOI：10.1021/acs.orglett.4c04375
原文链接：https://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/acs.orglett.4c04375
声明：以上内容仅代表作者观点，如有不科学之处，欢迎指正。
