一、引言
在有机化学的广袤天地中，烯烃作为一类重要的基础有机化合物，其双官能团化策略犹如一把神奇的钥匙，能够开启通往高附加值有机分子的大门。近年来，这一领域备受瞩目，成为众多化学研究者竞相探索的热门方向。
肟酯 N - O 类化合物因其低键能（57 kcal/mol）的特性，在自由基化学领域迅速崭露头角，常被用作自由基前体参与双官能化反应。然而，在以往的研究中，其参与的反应主要通过单电子转移机制和能量转移机制进行转化，却存在着难以忽视的缺陷。在单电子转移机制下，光催化和过渡金属催化虽能推动反应进行，但会产生化学计量的羧酸盐，这严重影响了反应的原子经济性，使得反应过程变得不够高效和环保。而能量转移机制主要通过选择性的自由基 - 自由基交叉偶联实现烯烃的碳胺化，涉及脱羧、自由基加成、卤原子转移等复杂过程，增加了反应的复杂性和不确定性。
肟酯类化合物在烯烃双官能化中的应用
与此同时，在众多生物活性药物分子中，杂原子（尤其是 N 和 O）的存在极为普遍，它们就像药物分子的 “活性开关”，对药物的疗效起着关键作用。因此，开发简便且条件温和的合成方法来构建 C - O 键，尤其是在合成含有三级 C - O 键的药物活性分子方面，成为了有机合成化学领域亟待攻克的重要课题。近年来，C - O 键构建领域虽然取得了一定的进展，特别是在过渡金属催化方面有不少成果，但仍需要不断创新和突破。例如，2021 年陈加荣与肖文精课题组报道的光催化条件下一价铜催化的反应体系，利用环丁酮肟酯实现了 1,3 - 二烯的烷基酯基化反应，同时构建了 C - C 和 C - O 键，为后续研究提供了有益的参考，但也留下了进一步优化和拓展的空间。
在这样的研究背景下，西安交通大学刘乐研究员课题组凭借其在自由基转化及不饱和烃双官能团化领域的深厚前期研究基础，踏上了探索利用光氧化还原催化和自由基极性交叉偶联策略的征程，旨在以酰基肟酯作为双官能团化试剂，攻克烯烃的酰基酯基化反应难题，为有机合成化学开辟新的道路。
二、实验内容
（一）反应体系的设计与优化
刘乐课题组精心设计了一种创新的反应体系，以实现烯烃的酰基酯化反应。他们选用酰基肟酯作为双官能团化试剂，在可见光的照射下，借助光氧化还原催化作用，引发自由基极性交叉偶联反应。
在反应条件的优化过程中，研究人员筛选了多种光敏剂，包括 Ru (bpy)₃Cl₂、Ir (ppy)₃、4CzIPN、Thioxanthone (TXT) 等，并对其浓度进行了细致的调整。经过大量的实验对比，发现 Ir (ppy)₃在 1 mol% 的浓度下表现最为出色。对于反应溶剂，研究人员测试了甲苯、二氯甲烷、乙腈等多种常见有机溶剂，最终确定甲苯作为反应溶剂时，能够为反应提供良好的反应环境，促进底物的溶解和反应的进行。反应温度和时间也经过了严格的优化，在室温下反应 12 小时，能够在保证反应效率的同时，减少不必要的副反应。通过这些优化措施，研究人员成功地建立了一个高效的反应体系，为后续的实验研究奠定了坚实的基础。
（二）底物适用性研究
为了全面评估该反应体系的实用性和通用性，课题组对底物的适用性进行了广泛而深入的研究。
在对三氟甲基烯烃的研究中，他们发现不同结构的三氟甲基烯烃都能在最优反应条件下顺利参与反应，生成相应的目标化合物。无论是含有不同取代基的芳基三氟甲基烯烃，还是烷基三氟甲基烯烃，都表现出了良好的反应活性。例如，当芳基上带有甲基、甲氧基、氯原子等取代基时，反应仍能高效进行，产率在一定范围内保持稳定。
底物考察
对于酰基肟酯底物，同样展现出了广泛的适用性。不同的酰基肟酯，其酰基部分可以是脂肪族酰基或芳香族酰基，肟酯部分的取代基也可以多种多样，都能够成功地介导烯烃的酰基酯化反应。而且，当将含有药物活性分子的结构引入到酰基肟酯中时，反应依然能够顺利进行，这为药物分子的后期修饰和合成提供了新的可能性。
底物考察
此外，研究人员还考察了不同类型的烯烃，如二芳基烯烃、苯乙烯、内烯等。实验结果表明，这些烯烃在该反应体系中也能以中等的产率实现相应的转化。例如，二芳基烯烃在反应中能够发生 C - C 键和 C - O 键的构建，生成具有复杂结构的产物，虽然产率相对三氟甲基烯烃略低，但仍然具有重要的应用价值。
通过对多种底物的系统研究，充分证明了该反应体系具有良好的底物耐受性和广泛的适用性，能够满足不同有机合成需求。
（三）反应实用性与机理探究
为了进一步验证该反应的实用性，课题组进行了克级规模的合成以及衍生化研究。在克级规模的反应中，反应体系依然能够保持良好的稳定性和反应效率，成功地合成了大量的目标产物，这为该反应的工业化应用提供了有力的支持。在衍生化研究方面，研究人员通过对产物进行进一步的化学反应，如酯化、醚化、环化等反应，成功地合成了一系列具有潜在生物活性的化合物，展示了该反应在有机合成中的重要应用价值。
在反应机理的探究上，研究人员进行了一系列严谨而深入的实验。首先，通过对光敏剂的氧化还原电位和三线态能量进行对比实验，发现 α - CF₃烯烃酰基酯基化的转化主要和光敏剂的还原电位有关，而与光敏剂的三线态能量几乎没有关系。这一结果就像一道明亮的曙光，间接揭示了烯烃的酰基酯基化反应是经历了单电子转移机制而不是能量转移机制。
克级规模合成，衍生化和机理探究实验
接着，研究人员在模板反应体系中加入常用的自由基清除剂 2,2,6,6 - 四甲基 - 1 - 哌啶氧基（TEMPO）。实验结果发现没有监测到产物 3aa，而是以 80% 的产率生成了 TEMPO - 苯甲酰基化的加合物 9。这一现象就像一个有力的证据，间接表明该反应可能是经历一个自由基过程。
当反应体系使用 MeOH 作为溶剂时，反应并没有得到 α - CF₃烯烃酰基酯基化的产物 3aa，而是以 85% 的产率生成了 α - CF₃烯烃酰基甲氧基化的产物 10。这一结果表明 MeOH 在反应过程中对产生的碳正离子中间体发生了亲核进攻，进一步暗示了该反应机制可能是自由基 - 极性交叉偶联的机制。
此外，通过荧光淬灭实验得知，激发态的光敏剂 Ir (ppy)₃能够被酰基肟酯 2a 有效淬灭而不能被 α - CF₃烯烃 1a 淬灭。同时，通过循环伏安法得知酰基肟酯 2a 的还原电位在 - 1.51 V，而激发态光敏剂 Ir (ppy)₃的还原电位在 - 1.73 V。这两个实验结果不仅表明酰基肟酯 2a 能被激发态光敏剂 Ir (ppy)₃单电子还原产生酰基自由基，而且说明该机制在热力学上是有利的，进一步证实了 α - CF₃烯烃酰基酯基化的转化可能是一个自由基 - 极性交叉偶联的机制。
实验机理
基于以上丰富的实验结果和对相关文献的深入调研，课题组提出了可能的反应机理：首先，酰基肟酯在可见光的照射下被激发态的 Ir (III) 单电子还原，产生酰基自由基 A 和苯甲酸根离子 B 以及乙腈。然后，酰基自由基 A 迅速对烯烃发生自由基加成，形成中间体 C。中间体 C 进而被 Ir (IV) 单电子氧化，得到苄基阳离子 D。最后，离去的苯甲酸根离子 B 对中间体 D 发生亲核进攻，生成烯烃酰基酯基化的产物，同时完成催化循环，为整个反应过程绘制了清晰的化学路径。
三、总结与展望
西安交通大学刘乐研究员课题组开发的可见光催化下酰基肟酯对烯烃的酰基酯基化新方法，在有机合成领域具有里程碑式的意义。
从科学意义上讲，该研究成功地解决了以往肟酯类 N - O 试剂在合成过程中存在的原子经济性欠佳的问题，通过巧妙的设计和创新的反应策略，实现了酰基肟酯介导的双官能团化反应原子经济性的大幅提升。同时，该研究将酰基肟酯作为双官能团化试剂，成功地同时构建了 C - C 键和 C - O 键，丰富了有机合成化学的反应类型和策略库，为有机化学家提供了一种全新的合成工具。
在实际应用方面，该反应体系具有诸多显著的优势。反应体系简单明了，就像一条简洁的生产线，不需要复杂的设备和繁琐的操作步骤。反应条件温和，避免了高温、高压等苛刻条件对底物和产物的影响，有利于合成一些对反应条件敏感的有机化合物。底物耐受性好，能够接纳多种不同结构的底物，为有机合成的多样性提供了保障。此外，该方法可用于复杂分子的后期功能化修饰，能够根据需要赋予它们新的功能和特性，在药物研发、材料科学等领域具有广阔的应用前景。
然而，尽管已经取得了如此令人瞩目的成就，但仍有一些问题值得进一步深入研究和探索。例如，虽然目前的反应体系对多种底物具有较好的兼容性，但对于某些特殊结构的底物或复杂的反应体系，反应的效率和选择性可能还有进一步提升的空间。在反应机理方面，虽然已经提出了较为合理的解释，但仍有一些细节需要进一步完善和验证，如自由基中间体的寿命和活性、亲核进攻的立体化学选择性等问题。未来的研究可以聚焦于进一步优化反应条件和催化剂体系，通过设计新型的光敏剂和配体，提高反应的效率和选择性。同时，结合先进的实验技术和理论计算方法，深入研究反应机理，为有机合成化学的发展注入新的活力。
总之，刘乐课题组的这一研究成果为烯烃的双官能团化反应开辟了新的途径，有望在未来的有机合成研究和应用中引发更多的创新和突破。
四、文献信息
文献标题：Photoredox-Catalyzed Alkene Acylesterification with Acyloxime Esters via C–C and Tertiary C–O Bond Formation
作者：Youkang Zhou, Ruiying Zhao, Mingyou Hu, Xin-Hua Duan, Le Liu
发表期刊：Organic Letters
DOI：10.1021/acs.orglett.4c04422
原文链接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.orglett.4c04422
声明：以上内容仅代表作者观点，如有不科学之处，欢迎指正。
