一、引言
饱和杂环结构，如环胍类、脲类、异脲类、异硫脲类和碳酸盐等，在众多领域发挥着关键作用。在天然产物中，它们常常是生物活性的关键结构单元，赋予了这些天然分子独特的生理功能。在药品领域，许多药物分子的核心结构就是这些饱和杂环，它们的存在直接影响着药物的疗效和作用机制。例如，某些含有环胍类结构的药物在抗病毒和抗菌方面表现出卓越的活性，而脲类和异脲类结构的药物则在心血管疾病和神经系统疾病的治疗中具有重要应用。在农用化学品中，这些杂环结构也能增强农药的活性和稳定性，提高农作物的产量和质量。
传统的合成这些饱和杂环的方法包括分子内取代、卤代环化和过渡金属催化反应等。然而，这些方法往往存在一些局限性。分子内取代反应可能需要特定的底物结构和反应条件，反应的选择性和产率有时难以控制。卤代环化反应可能会产生大量的副产物，需要复杂的分离和纯化步骤，增加了生产成本和环境负担。过渡金属催化反应虽然在一定程度上提高了反应效率，但有些需要使用化学计量的氧化剂或还原剂，这不仅增加了反应的复杂性，还可能引发安全问题和环境污染。因此，开发一种更加高效、绿色的合成方法具有重要的科学意义和实际应用价值。
在此背景下，苏黎世联邦理工学院的 Erick M. Carreira 课题组报道了不饱和胍类、(异) 脲类和碳酸盐的光催化和钴催化环异构化反应。
二、实验内容
（一）反应体系的建立
Erick M. Carreira 课题组创新性地设计了一种分子内光催化和钴催化相结合的反应体系。在该体系中，利用非活化烯烃与 pendant 亲核试剂进行环异构化反应来构建饱和杂环。反应选用苯并噻嗪喹喔啉作为有机光催化剂，钴 - salen 催化剂作为协同催化剂，并且在整个反应过程中无需使用化学计量的氧化剂或还原剂。这种设计的优势在于，光催化能够利用光能激发反应，提供一种温和且可持续的能量来源，而钴催化则可以有效地促进反应的进行，两者协同作用，提高了反应的效率和选择性。
钴和光介导的环异构化反应
在反应条件的优化方面，研究人员进行了大量的实验。对于光催化剂的用量，发现当苯并噻嗪喹喔啉的用量为 1 mol% 时，能够在保证反应进行的前提下，减少催化剂的浪费，降低成本。钴 - salen 催化剂的用量优化为 0.5 mol%，此时既能发挥其催化作用，又不会因过量使用而导致副反应增加。反应溶剂选择了二氯甲烷，它能够良好地溶解底物和催化剂，并且在蓝光 LED 照射下具有较好的稳定性。反应时间确定为 24 小时，在这个时间范围内，大多数底物都能充分反应，获得较高的产率。
以前的钴催化的方法
（二）底物范围的研究
为了全面评估该反应体系的适用性和通用性，课题组对不同类型的底物进行了广泛的研究。
在生成环胍类化合物的反应中，研究人员选用了一系列含有不同取代基的底物 1a - 1h。当底物中的取代基为不同的烷基、芳基或保护基时，反应均能顺利进行，产率在 85% - 92% 之间。例如，底物 1a 中含有苯基和甲基取代基，在反应后以 92% 的高收率得到了相应的环胍类产物 2a。这表明该反应体系对于环胍类化合物的合成具有良好的底物适应性，能够容忍多种不同结构的取代基。
底物范围
对于生成环异脲类和异硫脲类化合物的反应，底物 1i - 1n 也表现出了较好的反应活性。在 3 mmol 规模的反应中，不同结构的底物都能成功发生环异构化反应，生成相应的产物，虽然产率略有差异，但都取得了较为可观的结果。这说明该反应体系在环异脲类和异硫脲类化合物的合成方面也具有一定的应用潜力。
底物范围
在环碳酸盐和脲类化合物的合成中，同样对多种底物进行了测试。结果显示，许多常见的底物结构都能在该反应体系中发生转化，得到目标产物。例如，一些含有不同酯基或氨基取代的底物，在经过反应后，成功构建了环碳酸盐和脲类结构，产率在一定范围内波动，为这些化合物的合成提供了新的方法。
底物范围
通过对不同类型底物的研究，充分展示了该反应体系的广泛适用性，能够为有机合成化学家提供一种有效的工具，用于构建各种结构的饱和杂环化合物。
（三）反应机理的探究
为了深入理解光催化和钴催化协同作用下的环异构化反应机理，课题组进行了详细的研究并提出了可能的工作催化循环。
在反应过程中，首先在蓝光 LED 照射下，苯并噻嗪喹喔啉光催化剂被激发到激发态。激发态的光催化剂能够促进非活化烯烃的 π 电子跃迁，使其变得更加活泼，易于发生反应。同时，钴 - salen 催化剂在反应体系中起到了关键的催化作用，它参与了 [CoI]−⇌[CoIII]–H 平衡的调控。在这个平衡过程中，钴催化剂通过与底物和其他反应中间体的相互作用，实现了氢原子转移（HAT）化学过程。
工作催化循环
具体来说，当非活化烯烃与 pendant 亲核试剂接近时，在光催化剂和钴催化剂的共同作用下，发生了分子内的亲核加成反应，形成了一个中间体。这个中间体随后经过一系列的重排和环化步骤，最终生成了目标饱和杂环产物。在整个反应过程中，[CoI]−⇌[CoIII]–H 平衡的有效调控确保了氢原子能够在合适的时机和位置进行转移，促进了反应的顺利进行。
通过对反应机理的研究，不仅有助于深入理解该反应的本质，还为进一步优化反应条件和设计新的反应体系提供了理论依据。
三、总结与展望
苏黎世联邦理工学院 Erick M. Carreira 课题组报道的不饱和胍类、(异) 脲类和碳酸盐的光催化和钴催化环异构化反应在有机合成领域具有重要的意义。
从科学意义上讲，该研究成功地将有机光氧催化与贱金属催化相结合，为饱和杂环化合物的合成提供了一种新的策略和方法。通过详细的底物范围研究和反应机理探究，丰富了有机合成化学的理论和实践知识，为进一步研究类似的催化反应提供了参考和借鉴。
在实际应用方面，该反应体系具有诸多优势。反应条件温和，不需要使用化学计量的氧化剂或还原剂，降低了反应的危险性和成本，符合绿色化学的理念。同时，其广泛的底物适用性使得能够合成多种结构的饱和杂环化合物，为药物研发、农用化学品开发等领域提供了更多的选择和可能性。例如，在药物合成中，可以利用该方法快速构建具有潜在生物活性的饱和杂环结构，加速药物研发的进程；在农用化学品领域，能够合成高效、低毒的农药分子，提高农业生产的效益和环境友好性。
然而，尽管已经取得了重要的研究成果，但仍有一些问题值得进一步研究和探索。例如，虽然目前的反应体系对多种底物具有较好的兼容性，但对于一些特殊结构的底物或复杂的反应体系，反应的效率和选择性可能还有提升的空间。此外，反应机理中的一些细节仍有待进一步深入研究，如光催化剂和钴催化剂之间的协同作用机制、氢原子转移过程中的能量变化等。未来的研究可以进一步优化反应条件和催化剂体系，拓展底物范围，提高反应的效率和选择性，同时结合计算化学等手段深入研究反应机理，为有机合成化学的发展做出更大的贡献。
总之，这一研究成果为有机合成领域带来了新的活力和机遇，有望在未来的研究和应用中取得更大的突破，推动相关领域的发展。
四、文献信息
文献标题：Photo- and Cobalt-Catalyzed Cycloisomerization of Unsaturated Guanidines, (Iso-)Ureas, and Carbonates
作者：Henry Lindner, Erick M. Carreira
发表期刊：Organic Letters
DOI：10.1021/acs.orglett.4c04695
原文链接：https://pubs.acs.org/doi/full/10.1021/acs.orglett.4c04695
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