一、引言
酯化的杂环化合物在天然产物和药物分子中占据着重要地位。许多具有抗癌、抗病毒、抗炎、抗抑郁等生物活性的分子都包含酯化的喹唑啉酮、吲哚啉等杂环骨架。例如，leucomidine C、cephalanthrin A、phaitanthrin B、leucomidine B 等天然产物以及一些抗炎药物分子，它们的生物活性在很大程度上依赖于其独特的酯化杂环结构。因此，开发新颖、高效的方法来合成结构多样的酯化喹唑啉酮衍生物及其他酯化杂环化合物，成为了有机化学领域研究者们关注的焦点。
含酯基喹唑啉酮和吲哚啉骨架的一些天然产物和药物分子
传统的酯化杂环合成方法主要包括杂环羧酸与醇的酯化反应以及含酯的自由基对杂环的加成反应（Minisci 类反应）。然而，前者需要预先合成杂环羧酸，步骤较为繁琐；后者一般需要过氧化合物参与，且重氮化合物通过质子耦合电子转移（PCET）产生的烷氧羰基亚甲基自由基与杂环加成时存在电性不匹配的问题。此外，在没有强氧化剂、高温的条件下，直接合成杂环并同时引入酯基的研究相对较少。近年来，重氮化合物与烯烃的反应性研究取得了一定进展，如 [3 + 2] 环加成反应、[2 + 1] 环加成反应以及通过 PCET 途径产生碳中心自由基等，但在分子间级联反应中利用重氮化合物作为自由基前体构建复杂目标化合物的报道仍不多见。
在此背景下，重庆医科大学杜飞课题组开展了创新性研究，旨在探索一种新的、高效的酯化杂环构建方法。其开发了重氮化合物与烯烃的串联反应，成功实现了多样性酯化杂环的高效构建。
二、实验内容
（一）反应体系的建立与优化
杜飞课题组设计了一种独特的反应策略，即利用重氮化合物通过 PCET 策略产生烷氧羰基亚甲基自由基，然后使其与含有不同捕获位点的烯烃发生串联反应。在实验初期，研究人员选择了 N - 氰基酰胺烯烃 1a 和重氮乙酸苯酯 2a 作为模板底物，对反应条件进行了系统的筛选和优化。
重氮化合物与烯烃的反应性
经过大量的实验尝试，发现在蓝光和三吡啶氯化钌的催化作用下，该反应能够顺利进行，并最终以 76% 的收率得到目标产物 3a。在这一过程中，研究人员对反应的各个参数进行了细致的调整，包括催化剂的种类和用量、光照的波长和强度、反应温度、溶剂的选择等。例如，当改变催化剂用量时，发现随着三吡啶氯化钌用量的增加，反应速率有所提高，但当用量超过一定限度后，收率增长不明显，且会增加成本，因此确定了 2.5 mol% 为较为合适的催化剂用量。对于光照条件，通过对比不同波长的蓝光以及不同光照强度下的反应结果，发现 455 nm 的蓝光和适中的光照强度能够在保证反应效率的同时，减少副反应的发生。在溶剂方面，对多种常见有机溶剂进行了测试，最终确定甲醇作为反应溶剂时，底物的溶解性和反应活性都较为理想。
（二）底物范围的拓展研究
在确定了最佳反应条件后，课题组对底物的普适性进行了深入的考察。结果表明，底物 N - 氰基酰胺烯烃 1 和重氮芳基酯 2 都表现出了良好的兼容性。
对于 N - 氰基酰胺烯烃 1，当 3 - 位取代基为不同的烷基、芳基或杂环基时，反应均能顺利进行，得到相应的产物，收率在合理范围内波动。例如，当取代基为甲基、乙基等简单烷基时，收率可达到 70% - 80%；当取代基为苯基、萘基等芳基时，收率也能保持在 60% - 75% 左右；而对于一些含有氮、氧等杂原子的杂环基取代物，如吡啶基、呋喃基等，虽然收率略有降低，但仍能获得可观的产物。
N-氰基酰胺烯烃与重氮酯底物范围
重氮芳基酯 2 的底物范围同样广泛。无论是苯环上带有不同电性的取代基，如甲基、甲氧基、氯原子、硝基等，还是芳环的结构发生变化，如萘环、吡啶环等取代的重氮酯，都能成功参与反应，生成相应的酯化杂环产物。此外，研究人员还发现，该反应可以成功放大到 5 mmol 规模，且反应效果良好，这为其工业化应用提供了一定的可行性依据。
重氮酯底物范围
当使用重氮烷基取代酯 2w 时，研究人员发现生成的产物有部分与溶剂甲醇发生了酯交换现象。为了解决这一问题，他们对反应条件进行了进一步的优化。通过更换溶剂，并对新的反应体系进行系统筛选，最终筛选出了适用于多种重氮烷基酯的催化体系。例如，对于 1o，2o，3o 醇衍生的重氮酯、含有不饱和键的烯烃、炔烃以及一些生物活性分子醇衍生的重氮酯等，在新的催化体系下都能够顺利进行反应，避免了酯交换的发生，从而进一步拓展了底物的适用范围。
反应策略的延伸合成多样杂环衍生物
值得一提的是，通过巧妙设计含有不同捕获位点的烯烃，研究人员成功应用该串联策略实现了多样性杂环的合成。这一特点使得该反应在有机合成中具有独特的优势，能够根据需要合成各种结构复杂的酯化杂环化合物，为药物研发和有机材料合成提供了丰富的分子库。
（三）反应的应用研究
为了进一步展示该串联反应的应用价值，课题组进行了一系列的应用研究。
催化产物 3u 经过选择性还原、环化反应等步骤，可以成功转化为 cruciferane 类似物 6。这一转化过程为合成具有潜在生物活性的 cruciferane 类化合物提供了一种新的途径，有望在药物化学领域得到应用。
应用研究
在另一项应用研究中，N - 甲基 - N - 苯基甲基丙烯酰胺 7 和重氮羧酸酯 2a 在最佳反应条件下进行反应，随后在 0°C 下，使用 LiAlH₄ 进行还原处理，成功得到了吲哚胺 2,3 - 双加氧酶抑制剂类似物 8。吲哚胺 2,3 - 双加氧酶抑制剂在免疫调节和肿瘤治疗等方面具有重要的研究价值，因此这一合成方法的建立为相关药物的研发提供了新的思路和方法。
此外，研究人员还利用该串联策略成功实现了抗炎试剂 AN669 的合成。这一成果直接证明了该反应在药物合成中的实用性，为抗炎药物的研发提供了一种新的合成路线，有望推动相关领域的发展。
（四）反应机理的探究
为了深入理解重氮化合物与烯烃的串联反应机理，课题组开展了一系列的机理研究实验。
Stern - Volmer 荧光淬灭实验结果表明，激发态的 Ru 光敏剂是被质子化的重氮化合物淬灭的。这一结果为反应过程中光敏剂与重氮化合物之间的相互作用提供了重要的证据，暗示了光敏剂在反应中可能起到了促进重氮化合物产生自由基的关键作用。
机理实验
自由基捕获实验进一步证实了该反应为自由基反应。在实验中，加入自由基捕获剂后，反应受到明显抑制，并且通过检测捕获剂与自由基的加合物，确定了反应过程中自由基的存在形式和反应活性。这一结果为反应机理的推导提供了重要的依据，表明自由基在整个串联反应过程中起到了关键的介导作用。
氘代实验则明确证实了反应的质子来源于水。在含有氘代水的反应体系中进行反应，通过对产物的分析，发现产物中含有氘原子，且其位置与理论预期相符，从而确凿地证明了水是反应中质子的来源。这一发现对于理解反应的细节和优化反应条件具有重要的指导意义。
综合以上实验结果，课题组提出了可能的反应机理：在蓝光和三吡啶氯化钌的作用下，重氮化合物通过 PCET 过程产生烷氧羰基亚甲基自由基，该自由基与烯烃发生加成反应，形成中间体。随后，中间体经过一系列的分子内环化、重排等步骤，最终生成目标酯化杂环产物。在整个过程中，水提供质子参与反应，维持反应的进行和产物的稳定性。
三、总结与展望
重庆医科大学杜飞课题组开发的重氮化合物与烯烃的串联反应在酯化杂环构建领域取得了重要突破。该反应具有以下显著优点：首先，反应条件温和，无需强氧化剂和高温条件，降低了反应的复杂性和危险性，有利于在实验室和工业生产中应用。其次，能够同时构建两个环和三个新键，实现了高效的化学转化，为复杂有机分子的合成提供了简洁的方法。最重要的是，通过底物设计可以实现多样性杂环的合成，包括酯化的喹唑啉酮类、二氢异喹啉酮、吲哚、双环脒、咪唑和菲啶等杂环衍生物，极大地丰富了有机合成的分子库，为药物研发、材料科学等领域提供了更多的选择。
从科学意义上讲，该研究为有机合成化学提供了一种新的反应模式和策略，拓展了重氮化合物与烯烃反应的应用范围，加深了对自由基介导的串联反应机理的理解。在实际应用方面，其在药物合成中的成功应用为新药研发提供了新的工具和途径，有望加速具有生物活性的酯化杂环化合物的发现和开发进程。
然而，尽管已经取得了重要的研究成果，但仍有一些问题值得进一步研究和探索。例如，虽然目前的反应体系对多种底物具有较好的兼容性，但对于某些特殊结构的底物或复杂的反应体系，反应的效率和选择性可能还有提升的空间。此外，反应机理的一些细节仍有待进一步深入研究，如自由基的产生和转移过程中的能量变化、中间体的结构和稳定性等。未来的研究可以进一步优化反应条件和催化剂体系，拓展底物范围，提高反应的效率和选择性，同时结合计算化学等手段深入研究反应机理，为有机合成化学的发展做出更大的贡献。
总之，杜飞课题组的研究成果为酯化杂环的合成开辟了新的道路，具有重要的理论意义和实际应用价值，有望在未来的有机合成领域引发更多的研究和应用。
四、文献信息
文献标题：The Cascade Reaction Chemistry of Diazo Compounds with Intentionally Designed Alkene to Access Esterified Heterocycles
作者：Shi-Cui Fang, Shao-Qun Cai, Pan-Pan Li, Zhi Yang, Jun-Fei Zhao, Hui-Xin Xiao, Yu-Tong Zhou, Xin-Ran Sun, Shi-Ya He, Fang Liu, Wu Liang, Bin Pan, Fei Du
发表期刊：Organic Letters
DOI：10.1021/acs.orglett.4c03987
原文链接：https://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/acs.orglett.4c03987
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