一、引言
酰胺作为一类重要的有机化合物，在药物、材料科学等众多领域中广泛存在。然而，由于酰胺羰基的低亲电性，其还原反应通常需要高亲核性的氢化物，如 LiAlH₄等，这不仅增加了反应的复杂性和危险性，还限制了反应的选择性。因此，开发一种温和、高效且具有位点选择性的酰胺还原方法具有重要的科学意义和实际应用价值。
在过去的研究中，过渡金属基催化剂在酰胺的还原反应中逐渐受到关注。尽管取得了一些进展，但实现高选择性的酰胺氢化仍然是一个极具挑战性的任务。特别是在存在多个酰胺基团的情况下，如何精确控制反应位点，实现位点选择性氢化，成为了研究的难点。
在此背景下，Johannes F. Teichert 课题组致力于开发一种创新的催化体系，以解决这些长期存在的问题。他们介绍了一种由铜（I）/N-杂环卡宾和有机催化胍基组成的双功能催化剂，它首次实现了铜（I）催化的以 H2 为末端还原剂的酰胺还原反应。
二、实验内容
（一）催化剂的设计与合成
为了实现酰胺的位点选择性氢化，课题组设计了一种独特的双功能催化剂，该催化剂由 Cu (I)/N - 杂环卡宾（NHC）和有机催化胍基组成。在催化剂的设计中，NHC 配体为 Cu (I) 中心提供了稳定的配位环境，而胍基的引入则是实现位点选择性和提高反应活性的关键。
开发用于位点选择性酰胺还原的双功能催化剂
通过在 NHC 卡宾配体的侧链引入胍基，巧妙地利用了胍基的特殊性质。胍基具有较强的氢键接受和给予能力，这使得它能够在反应过程中与酰胺底物发生氢键相互作用。在反应开始前，催化前体中的烷氧基负离子促使氢气发生异裂，产生 Cu (I)-H 催化活性物种。同时，胍基作为质子受体被质子化，形成带正电荷的胍离子。
催化加氢过程中的酰胺
（二）反应条件优化
在确定了催化剂的基本结构后，研究人员对反应条件进行了系统的优化。他们以一系列具有代表性的酰胺底物为模型，考察了不同反应参数对反应活性和选择性的影响。
探索双功能催化剂必要性的控制实验
在碱的选择上，测试了多种碱的效果，发现 NaOtBu 在促进反应进行方面表现出色。对于配体的结构和用量，通过调整 NHC 配体的结构以及 Cu (I) 与配体的比例，找到了最佳的组合，以确保催化剂的活性和选择性。溶剂的筛选也是优化过程中的重要环节，1,4 - 二氧六环被确定为最适合的溶剂，它能够提供良好的反应环境，有利于底物与催化剂之间的相互作用。此外，反应温度、氢气压力以及反应时间等因素均经过精细调整，最终确定了在 1,4 - 二氧六环（0.1M）中，使用 10 mol% 的催化剂，1.3 equiv 的 NaOtBu，1.5 equiv 的 15 - 冠 - 5，在 100 bar H₂压力下，70°C 反应 24 小时为最佳反应条件。
催化剂结构影响的混合实验
（三）底物范围研究
在优化的反应条件下，课题组对底物范围进行了广泛的探索，以评估该催化体系的通用性。研究结果表明，该催化体系对多种类型的酰胺底物均表现出良好的反应活性和位点选择性。
反应范围
对于含有不同取代基的苯甲酰胺类底物，无论是给电子基团（如甲基、甲氧基等）还是吸电子基团（如氟、氯、溴、三氟甲基等），都能顺利进行氢化反应，以较高的收率得到相应的醇产物。此外，杂环酰胺底物也在该催化体系的适用范围内，如吡啶基酰胺、嘧啶基酰胺等，展示了该方法在构建含氮杂环化合物方面的潜力。值得注意的是，对于二酰胺底物，该催化剂能够实现位点选择性氢化，优先还原其中一个酰胺基团，为合成具有特定结构的化合物提供了新的策略。
（四）反应机理研究
为了深入理解 Cu (I) 催化酰胺氢化反应的机理，特别是位点选择性的来源，课题组开展了一系列详细的机理研究实验。
竞争实验中化学选择性的比较
首先，通过控制实验证实了双功能催化剂中各个组分的重要性。在没有有机催化胍基的情况下，反应活性极低，几乎无法得到目标产物，这表明胍基在活化酰胺底物和促进反应进行方面起着关键作用。同时，实验还发现协同催化作用需要分子内的环境，即胍基与 Cu (I)-NHC 部分必须在合适的空间位置上才能发挥最佳效果。
同位素标记实验为反应过程中的氢转移步骤提供了有力证据。使用 D₂进行反应时，通过对产物的分析，明确了氢原子从氢气分子转移到酰胺底物以及质子化过程的具体路径，证实了 Cu (I)-H 物种作为氢源参与反应的机制。
选择性酰胺氢化
计算化学研究进一步揭示了反应的微观过程和位点选择性的本质。计算结果表明，在反应过程中，质子化的胍基通过氢键与酰胺底物相互作用，形成了一种特定的过渡态结构。这种氢键相互作用不仅降低了反应的能垒，使原本难以发生的反应得以进行，还使得基于杂环的酰胺在能量上更有利于被还原，从而实现了位点选择性氢化。具体而言，计算得到的附加氢键过渡态的能垒（116 kJ/mol）在实验反应条件（1,4 - 二氧六环 - 70°C，100 bar H₂）下能够被克服，从理论上解释了反应的可行性和选择性。
三、总结与展望
Johannes F. Teichert 课题组开发的 Cu (I)/N - 杂环卡宾 / 胍双功能催化剂在酰胺的位点选择性氢化反应中取得了显著成功。该催化剂通过独特的设计，利用胍基的氢键作用，成功解决了 Cu (I)-H 亲核性不足与酰胺亲电性低之间的矛盾，实现了多种酰胺底物的高效、高选择性氢化反应。
这一研究成果在有机合成化学领域具有重要意义。它为酰胺的选择性还原提供了一种新的、温和且高效的方法，丰富了有机合成工具箱。在药物合成中，许多药物分子含有酰胺结构，该方法有望用于构建复杂药物分子的关键中间体，提高药物合成的效率和选择性。此外，位点选择性氢化反应的实现也为合成具有特定结构和功能的有机材料提供了新的思路。
然而，尽管已经取得了重要突破，仍然存在一些问题值得进一步研究。例如，目前的催化剂体系虽然对多种酰胺底物表现出良好的性能，但对于某些特殊结构的酰胺，反应活性和选择性可能还有提升空间。未来的研究可以进一步优化催化剂结构，探索更广泛的底物适用性。同时，反应机理的某些细节仍有待进一步阐明，这将有助于深入理解反应过程，为开发更加高效、通用的催化体系提供理论指导。总之，该研究为酰胺的选择性氢化反应开辟了新的道路，有望激发更多相关领域的研究，推动有机合成化学的不断发展。
四、文献信息
文献标题：Site-Selective Copper(I)-Catalyzed Hydrogenation of Amides
作者：Dimitrios-Ioannis Tzaras, Mahadeb Gorai, Thomas Jacquemin, Thiemo Arndt, Birte M. Zimmermann, Martin Breugst, Johannes F. Teichert
发表期刊：Journal of the American Chemical Society
DOI：10.1021/jacs.4c14174
原文链接：https://pubs.acs.org/doi/full/10.1021/jacs.4c14174
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