一、引言
有机合成化学的发展始终追求高效、高选择性地构建复杂有机分子。区域发散性反应作为一种极具潜力的合成策略，能够从相同的起始原料出发，通过巧妙调控反应条件，选择性地生成多种区域异构体产物，这无疑为合成化学的多样性提供了有力保障。在不对称催化领域，这种策略更是具有独特的魅力，它为直接制备对映体富集的区域异构体化合物开辟了新的途径。
自由基介导的有机合成反应因其温和的反应条件、广泛的官能团兼容性以及优异的化学选择性，已成为构建碳 - 碳和碳 - 杂原子键的强大工具。然而，将自由基化学与不对称过渡金属催化相结合并非易事，其中一个关键挑战在于如何有效地控制高度活泼的中间体，避免其引发不期望的副反应，同时实现复杂的立体化学控制。特别是在涉及自由基物种的区域发散性不对称转化方面，研究相对滞后，这促使化学家们不断探索创新的催化体系，以实现区域选择性的精准切换和高对映选择性的有效控制。
在这一背景下，厦门大学龚磊课题组致力于解决这些难题，他们的研究聚焦于开发一种新颖的催化体系，旨在实现 N - 芳基甘氨酸酯 / 酰胺衍生物与丰富烃类原料之间的区域发散性和对映选择性交叉偶联，为有机合成化学领域带来新的突破。
二、实验内容
（一）催化体系的构建与反应条件优化
龚磊课题组创新性地将光诱导氢原子转移（HAT）与手性铜催化相结合，构建了一种协同催化体系。为了实现高效的区域发散性和对映选择性交叉偶联反应，研究人员对反应条件进行了深入细致的优化。
(a) 反应参数对区域发散合成的影响;(b) 自由基介导的区域分歧和对映选择性反应;(C) 这项工作：通过 C(sp3)–H激活
他们以 1a（N - 芳基甘氨酸酯）和 2a（烃类原料，如甲苯）为模型底物，对多种反应参数进行了全面筛选。在铜盐的筛选中，测试了 CuCl、CuBr、CuCl₂等不同铜盐，发现 CuCl 在反应中表现出较好的催化活性。对于手性配体，研究了 L1 - L10 等一系列配体，其中 L5 在促进反应的对映选择性方面表现突出。光催化剂的选择也至关重要，PC1 - PC3 等光催化剂经过评估，PC3 被确定为最适合的光催化剂。此外，氧化剂 Ag₂CO₃、溶剂体系（如 HFIP、PFTB、nC₆F₁₄及其混合溶剂）以及反应温度、反应时间等因素均在优化范围内。
反应条件优化
经过大量实验，最终确定了最佳反应条件：以 CuCl（14 mol%）为铜盐，L5（14 mol%）为手性配体，PC3 为光催化剂，Ag₂CO₃（1.0 equiv）为氧化剂，在 PFTB/nC₆F₁₄（1:1, 0.67 M）混合溶剂中，在 23°C 下，使用 LED 灯（λmax = 410 nm, 30 W）照射，在氩气保护下反应 12 小时（对于某些底物可能需要适当延长反应时间）。这一优化过程为后续的底物拓展和反应机理研究奠定了坚实的基础。
（二）底物范围拓展
在确定了最佳反应条件后，课题组对底物范围进行了广泛的拓展研究，以评估该催化体系的通用性和实用性。
对于甘氨酸酯和酰胺类底物，多种不同结构的 N - 芳基甘氨酸酯均能顺利参与反应。苯环上带有不同取代基（如甲基、甲氧基、氟、氯、溴、三氟甲基等）的底物，无论是邻位、间位还是对位取代，都能以良好至优异的产率（42% - 92%）和高对映选择性（88% - 96% ee）得到相应的 C - 烷基化产物。此外，不同烷基酯基（如乙酯、叔丁酯等）和酰胺基取代的甘氨酸衍生物也表现出良好的反应活性，这表明该催化体系对官能团具有广泛的兼容性。
N-芳基甘氨酸酯/酰胺与C(sp3)-H原料进行光化学反应以立体选择性构建C(sp3)-C(sp3)键的反应范围
在烃类原料方面，甲苯及其衍生物是良好的反应伙伴。甲基取代的甲苯（如邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯等）能高效地与甘氨酸酯反应，生成具有区域选择性和对映选择性的产物，产率高达 92%，对映选择性高达 96% ee。除了甲苯衍生物，烯丙基 C (sp³) - H 前体、环烷烃（如环戊烷、环己烷等）、烷烃（如异丁烷等）以及复杂分子（如棕榈酸类似物、非诺贝特酸类似物、熊去氧胆酸类似物等）也能在该催化体系下发生反应，展示了该方法在构建复杂结构分子方面的潜力。值得注意的是，通过调整手性配体等反应条件，还实现了从 C (sp³) - C (sp³) 键形成到 C (sp³) - N 键形成的区域选择性切换，进一步丰富了该催化体系的应用范围。
铜催化甘氨酸酯/酰胺与苄基C(sp3)−H前体的光化学C(sp2)−N交叉偶联反应
（三）反应机理研究
为了深入理解光诱导的区域发散性和对映选择性交叉偶联反应的内在机制，课题组开展了一系列详细的机理研究实验。
首先，通过分步实验证实了 α - 亚胺酯中间体的存在及其重要性。将甘氨酸酯（1a）与氧化剂（Ag₂CO₃）在 HFIP 中混合，在光照下反应，能够生成 α - 亚胺酯（81），产率为 24%，而无光照时仅生成少量（2%），表明光照对该步反应有显著促进作用。进一步将 α - 亚胺酯（81）在标准条件下与甲苯（2a）反应，无需 Ag₂CO₃即可得到产物 3，产率和对映选择性与标准反应相当，这有力地证明了 α - 亚胺酯是 C (sp³) - C (sp³) 偶联反应中的关键中间体。
机理研究
自由基捕获实验表明苄基自由基和 N - 中心加成自由基参与了光化学反应。向 1b 与 2a 的反应中加入自由基清除剂 2,2,6,6 - 四甲基哌啶 - 1 - 氧（TEMPO），完全抑制了产物 4 的形成，同时检测到了 TEMPO 偶联化合物，这为自由基的参与提供了直接证据。
动力学同位素效应（KIE）实验为反应速率决定步骤的确定提供了关键信息。在 C (sp³) - C (sp³) 键形成反应（1b + 2a → 4）中，测得 KH/KD 比值为 2.2，表明甲苯中氢原子的提取形成苄基自由基是该反应的速率决定步骤；而在 C (sp³) - N 键形成反应（1b + 2n → 52）中，KH/KD 比值为 1.2，暗示二级苄基自由基的形成可能不是速率决定步骤。
非线性效应实验证实了铜催化剂的单体性质。在反应 1d + 2a → 6 中，观察到手性配体（L5）的对映选择性值（ee）与产物（6）的 ee 值之间存在直接的线性相关性，这表明铜催化剂以单体形式与单个手性配体配位，参与反应的对映选择性控制。
反应机理
基于这些实验结果，课题组提出了合理的反应机理。光催化剂（PC3）在可见光照射下被激发，产生具有双自由基特性的三重态（I），随后从 C (sp³) - H 源提取氢原子，生成半醌型自由基中间体（II）和烷基自由基（III）。同时，N - 芳基甘氨酸酯在 Ag₂CO₃的氧化下生成 α - 亚胺酯（A1），并与手性金属催化剂（L5Cu (I)）配位形成中间体复合物（A2）。复合物 A2 与烷基自由基（III）发生立体选择性反应，生成 N - 自由基复合物（A3）及中性 Cu (II) 共振（A3′）。接着，A3′的质子化，经过单电子转移和配体替换，生成 C (sp³) - C (sp³) 偶联产物，并使复合物 A2 再生，完成催化循环。对于 C (sp³) - N 键形成反应，当使用阴离子氰基双噁唑啉（L10）作为手性配体时，通过配位和去质子化形成 L10Cu (II) 氨基复合物（B1），该复合物捕获烷基自由基（III）生成高价 Cu (III) 物种（B2），最终通过手性还原消除释放 C (sp³) - N 偶联产物和 L10Cu (I)，后者在 Ag₂CO₃存在下被氧化为 L10Cu (II)，进入下一个循环。
三、总结与展望
厦门大学龚磊课题组在光诱导的区域发散性和对映选择性甘氨酸衍生物与烃类原料交叉偶联方面取得了令人瞩目的成果。他们开发的光诱导氢原子转移与手性铜催化协同的催化体系，成功实现了 C (sp³) - C (sp³) 和 C (sp³) - N 键的区域发散性和对映选择性交叉偶联反应，具有高产率（高达 92%）、高区域选择性（通常大于 20:1）和高对映选择性（高达 96% ee）的显著优势。
该研究成果在有机合成化学领域具有重要意义。一方面，它为合成结构多样的 C - 或 N - 烷基化甘氨酸酯和酰胺提供了一种高效、高选择性的方法，丰富了有机化合物的合成策略库。另一方面，通过克级规模反应及后续转化实验，展示了该方法在合成复杂分子和生物活性分子类似物方面的巨大潜力，为药物研发、材料科学等领域提供了新的合成工具和思路。
然而，尽管已经取得了显著进展，仍然存在一些问题值得进一步深入研究。例如，虽然目前的催化体系对多种底物表现出良好的兼容性，但对于某些特殊结构的底物，反应活性和选择性可能仍有待提高。此外，反应机理的某些细节仍需进一步阐明，这将有助于进一步优化催化体系，拓展其应用范围。未来，我们期待这一领域的研究能够不断深入，为有机合成化学带来更多的创新和突破。相信随着研究的不断推进，光诱导的区域发散性和对映选择性反应将在更多类型的有机合成转化中发挥重要作用，为构建复杂手性分子提供更加便捷、高效的途径，推动相关领域的快速发展。
四、文献信息
文献标题：Photoinduced Regiodivergent and Enantioselective Cross-Coupling of Glycine Derivatives with Hydrocarbon Feedstocks
作者：Fuxing Yang, Longxiao Chi, Ziqi Ye, Lei Gong
发表期刊：Journal of the American Chemical Society
DOI：10.1021/jacs.4c13321
原文链接：https://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/jacs.4c13321
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