一、引言
手性饱和杂环化合物作为一类独特的有机分子，广泛存在于众多具有重要生物活性的天然产物以及临床应用的药物分子结构之中。其独特的结构赋予了这些化合物多样的生物活性和物理化学性质，使其成为药物研发领域的关键分子结构类型。例如，许多抗生素、抗肿瘤药物以及神经系统调节药物等都含有手性饱和杂环结构。
在合成化学领域，发展高效、高选择性的手性饱和杂环合成方法一直是化学家们不懈追求的目标。传统的合成方法往往面临着诸多挑战，如步骤繁琐、对映选择性难以控制以及官能团兼容性差等问题。尤其是对于含有季碳中心的手性饱和杂环化合物，其合成更是难上加难。在此背景下，C-H 键活化策略作为一种新兴的合成手段，为解决这些问题提供了新的思路和机遇。
余金权教授课题组长期致力于 C-H 键活化领域的研究，并取得了一系列令人瞩目的成果。在前期研究基础上，他们将目光聚焦于内酰胺的 β-C (sp³)-H 键，试图通过不对称催化活化这一惰性化学键，实现含四元中心手性饱和杂环的构建，这一创新性研究为手性饱和杂环化合物的合成开辟了一条崭新的道路。最近，余金权课题组报道了首例钯催化内酰胺的高对映选择性β-C(sp3)–H芳基化和烯基化反应，实现了一系列含季碳中心的手性氮杂环化合物的合成。
二、实验内容
（一）反应条件筛选（芳基化）
内酰胺的不对称C-H活化
研究伊始，课题组选取 1,3,3 - 三甲基哌啶酮（1a）作为模型内酰胺，4 - 碘苯甲酸甲酯（2a）作为偶联伙伴，开启了对映选择性芳基化反应条件的探索之旅。他们首先对一系列先前报道的双功能手性配体进行了测试，这些配体在 C (sp³)-H 活化反应中具有一定的活性。然而，在与内酰胺底物的反应中，多数配体表现不佳。例如，MPAA（L1）、单氮保护氨基甲基恶唑啉（MPAO）（L2）、9a 单苯甲酰保护氨基硫醚配体（L3）和 N - 酰基磺酰胺配体（L4）等，由于内酰胺的弱配位性，导致反应活性低下，无法得到理想的芳基化产物。
幸运的是，手性单保护氨基乙基苯基硫醚（MPAThio）配体（L5）展现出了一定的潜力，尽管其活性相对较低，但能够以较高的对映选择性生成所需的芳基化产物 3a。为了进一步提高反应收率，研究人员尝试对配体结构进行修饰。他们在噻吩部分的 β 位引入烷基取代基（L6 和 L7），但遗憾的是，这一尝试并未取得预期效果。
对映选择性芳基化反应条件筛选
经过深入思考和分析，研究人员推测硫醚配体与钯催化剂之间可能存在过强的配位作用，从而阻碍了催化剂与底物之间的有效相互作用。基于这一假设，他们提出了一种创新的策略，即在硫酚中引入吸电子基团来调节配体的电子性质。这一策略犹如一把钥匙，成功开启了提高反应活性的大门。带有 3,5-diCF₃取代的噻吩酚的配体（L8）在反应中表现出色，显著提高了催化剂的活性，使得产物 3a 的产率提升至 52%，同时对映选择性高达 > 99% ee。
随后，研究人员对反应条件进行了进一步优化，包括温度、时间、碱的种类和用量等因素。经过系统筛选，他们发现将反应时间延长至 56h，能够进一步提高反应收率，最终使产物 3a 的产率达到 80%，对映选择性依然保持在 > 99% ee 的优异水平。这一优化后的反应条件为后续的底物拓展研究奠定了坚实的基础。
（二）反应条件筛选（烯基化）
在成功实现内酰胺的对映选择性芳基化反应后，课题组将研究重点转向了 C (sp³)-H 烯基化反应，旨在探索更广泛的手性杂环化合物的合成方法。他们以 1a 为内酰胺底物，与丙烯酸酯（4a）等各种单取代或双取代烯烃偶联伙伴进行反应条件筛选。
对映选择性芳基化反应条件筛选
起初，手性配体 L5 在烯基化反应中表现出一定的催化活性，能够得到产率为 32%、ee 值为 79% 的产物。但这一结果显然还有很大的提升空间。于是，研究人员继续对反应条件进行全面评估，包括配体结构、钯催化剂的种类和用量、反应温度、溶剂以及添加剂等因素。
经过大量艰苦的实验和细致入微的分析，他们发现 CF₃取代的 MPAThio 配体 L12 与 10mol% 的 Pd (PhCN)₂Cl₂组合，在 110°C 的高温下反应 56h，能够取得最佳的反应效果。在这一优化条件下，烯基化产物 5a 的产率显著提高至 75%，对映选择性也提升至 94% ee。这一成果标志着他们在 C (sp³)-H 烯基化反应研究方面取得了重要突破，为后续的底物拓展和应用研究提供了有力的支持。
（三）底物范围拓展（芳基化和烯基化）
在确定了芳基化和烯基化反应的最佳条件后，课题组对底物范围进行了广泛而深入的拓展研究。对于芳基化反应，他们测试了一系列不同结构的内酰胺底物和芳基碘化物。实验结果令人振奋，多种内酰胺底物，无论是含有不同烷基取代基、芳基取代基还是其他官能团的内酰胺，均能与各种芳基碘化物顺利反应。这些底物反应后，能够以中等到良好的产率（最高可达 78%）以及优异的对映选择性（>99% ee）生成相应的手性饱和杂环产物。值得一提的是，该反应体系对一些复杂生物活性分子衍生的芳基碘化物也表现出了良好的兼容性，进一步证明了该方法在实际应用中的潜在价值。
对映选择性芳香化的底物范围
在烯基化反应的底物拓展研究中，同样取得了令人满意的结果。不同取代的内酰胺底物与单取代、二取代烯烃均能在优化条件下发生反应，生成一系列具有不同结构和官能团的手性烯基化产物。反应产率在 27% - 95% 之间，对映选择性高达 97% ee。酯基、磺酰基、磷酯、酰胺基等多种官能团在反应过程中均能保持稳定，顺利兼容，这充分展示了该烯基化反应方法的广泛适用性和强大的官能团耐受性。
对映选择性烯烃化的底物范围
（四）合成应用研究
为了深入评估该方法在实际合成中的应用潜力，课题组进行了一系列合成应用研究。他们首先在 1mmol 规模上进行了芳基化和烯基化反应，实验结果表明，在这一较大规模下，反应依然能够顺利进行，得到所需的产物，且产率良好，对映选择性保持在较高水平。这一结果初步验证了该方法在实际合成中的可行性和可扩展性。
随后，研究人员成功进行了克级芳基化反应，以 1a 和 2a 为底物，在优化条件下，成功合成了 0.9015g 产物 3a，分离收率达到了 65%。这一克级反应的成功实施，为该方法在工业生产中的应用提供了有力的实验依据。
（五）反应机理研究
为了深入理解该反应的内在机制，课题组开展了一系列机理研究实验。他们通过动力学实验、同位素标记实验以及理论计算等手段，对反应过程进行了详细剖析。
动力学实验结果表明，反应速率与底物浓度和催化剂浓度均呈一级动力学关系，这为反应机理的推测提供了重要的动力学依据。同位素标记实验则进一步证实了 C-H 键断裂是反应的决速步骤，并且在反应过程中，C-H 键的断裂具有较高的区域选择性和立体选择性。
理论计算结果揭示了反应的详细历程。在反应过程中，手性双功能 MPAThio 配体与钯催化剂形成的配合物首先与内酰胺底物发生配位作用，通过配体的导向作用，使 β-C (sp³)-H 键靠近钯中心，随后发生氧化加成反应，形成一个关键的中间体。接着，芳基碘化物或烯烃与中间体发生偶联反应，生成一个新的中间体。最后，经过还原消除步骤，得到目标产物并使催化剂再生。在整个反应过程中，配体上的强吸电子基团通过调节钯中心的电子密度，增强了其对弱配位内酰胺底物的活化能力，从而实现了高对映选择性的控制。
三、总结与展望
余金权教授课题组在含四元中心手性饱和杂环化合物的合成研究中取得了重大突破。他们通过对内酰胺的对映选择性 β-C (sp³)-H 活化，成功开发了一种高效、高选择性的合成方法。该方法不仅具有广泛的底物适用性和出色的官能团耐受性，而且在合成应用方面展现出了巨大的潜力，能够为手性哌啶和酰亚胺等重要化合物的合成提供便捷途径。
然而，尽管已经取得了显著成就，仍然有一些问题值得进一步深入研究。例如，虽然目前的方法能够实现较高的对映选择性，但对于某些特殊结构的底物，反应的活性和选择性仍有待进一步提高。此外，在反应机理方面，虽然已经取得了一定的认识，但仍有一些细节需要进一步明确，这将有助于开发更加高效、通用的催化体系。
展望未来，我们期待这一领域的研究能够继续深入发展。随着对反应机理的进一步理解和新型配体、催化剂的不断开发，相信 C-H 键活化策略将在更多类型手性化合物的合成中发挥重要作用，为药物研发、材料科学等领域提供更多创新的分子结构和解决方案，推动相关领域的快速发展。同时，这一研究成果也将激励更多的化学家投身于 C-H 键活化领域的研究，共同探索有机合成化学的新边界。
四、文献信息
文献标题：Synthesis of Chiral Saturated Heterocycles Bearing Quaternary Centers via Enantioselective β-C(sp3)–H Activation of Lactams
作者：Peng Lu, William R. Burgenson, Bryan J. Simmons, Shuang Liu, Kap-Sun Yeung, Jennifer X. Qiao, Jin-Quan Yu
发表期刊：Journal of the American Chemical Society
DOI：10.1021/jacs.4c15834
原文链接：https://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/jacs.4c15834
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