在化学合成领域，含有手性α-季碳的γ-内酰胺因其在生物活性分子和药物中的关键作用而备受关注。目前报道的反应往往需要使用活性较高的C(O)-Cl/F作为羰基前体，而以惰性C(O)-H键为羰基前体的环化反应尚未实现，尽管其稳定性更好。原因主要是惰性C-H键的活化往往需要更苛刻的条件但却会加速不稳定羰基金属中间体的分解。
南开大学叶萌春课题组在《美国化学会志》（JACS）上发表的研究中，首次报道了一种镍铝协同催化的羰基化环化反应，实现了从甲酰胺的C(O)−H键与烯烃出发，高区域和对映选择性地构建含有手性α-季碳的γ-内酰胺。这一成果不仅解决了先前方法中存在的挑战，还为合成含有手性α-季碳的γ-内酰胺提供了一种高效、高选择性的新途径。
研究背景：
γ-内酰胺是许多生物活性分子和药物中的关键结构单元，尤其是那些含有手性α-季碳的γ-内酰胺。传统的合成策略包括直接修饰γ-内酰胺，通常先制备外消旋γ-内酰胺，再通过自由基偶联或烯醇盐官能化实现立体选择性转化。然而，开发从惰性C(O)-H键与烯烃直接构建带手性α-季碳的γ-内酰胺的高效方法，仍然面临显著挑战。
研究进展：
叶萌春课题组利用萘胺衍生的氧化膦桥联镍（Ni）和铝（Al）的双金属催化剂，实现了甲酰基C–H键与烯烃的羰基化环化反应。
研究团队发现，使用大体积的N-保护基（PG）的甲酰胺和具有柔性N-烷基链的PO配体对于反应的活性和选择性至关重要。他们通过系统的实验优化，确定了最佳的反应条件，并研究了底物的适用范围。实验结果表明，该反应能够兼容多种烯烃上的取代基，包括给电子基和吸电子基，以及芳杂环。
在实验设计方面，研究团队采用了一系列的实验方法来验证他们的假设。通过使用萘胺衍生的氧化膦桥联镍（Ni）和铝（Al）的双金属催化剂，他们成功地实现了从甲酰胺的C(O)−H键与烯烃的羰基化环化反应。在反应过程中，他们逐渐加入亲核试剂，观察并分析了反应的动力学行为。
为了深入理解反应机理，研究团队进行了理论计算。氘标记实验表明，甲酰胺的H完全转移到烯烃末端。在平行实验中没有观察到明显的动力学同位素效应（kH/kD=1.00），这表明甲酰胺CH的活化没有参与决速步。同时，作者还进行了非线性效应研究，发现产物的ee值和手性膦氧配体的ee值是线性相关的，因此作者认为在决定产物对映选择性的过渡态中只涉及了一分子手性膦氧配体。
研究还展示了硼化产物的下游转化，包括合成仲醇基氨基甲酸酯、仲硼酸酯、乙醇升级以及制备(S)-(+)-二氢醉椒素的关键中间体。这些应用展示了新方法在合成具有生物活性的手性分子方面的潜力和实用性。
结论：
南开大学叶萌春课题组以高区域选择性和对映选择性实现了甲酰胺C-H键和烯烃的羰基化环化反应，最终以高达99%的收率和高达98%的ee值构建了一系列含有手性α-季碳的γ-内酰胺产物。这些γ-内酰胺是许多对映体富集形式的生物活性分子的功能前体。在该反应中，甲酰胺的大位阻N-保护基团和具有柔性烷基链的萘胺衍生的氧化膦的组合，被证明对于Ni-Al双金属催化的季碳结构，以及y-内酰胺的形成至关重要。这种方法未来将广泛应用于合成其他类型的带有手性季碳的内酰胺。
文献信息
文献标题：Enantioselective Carbonylative Cyclization of Alkenes with C–H Bonds for Synthesis of γ-Lactams Bearing an α-Quaternary Carbon
作者：Weiwei Xu, Yanan Sun, Yuqing Jiang, Xueyuan Yan, Zhixuan Gao, Haorui Wang, Genping Huang, Qi-Lin Zhou, Mengchun Ye
发表期刊：Journal of the American Chemical Society
DOI10.1021/jacs.4c15875
原文链接：https://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/jacs.4c15875
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