. 2在化学合成和药物化学领域，手富含手性α的手性硼酸盐由于其广泛的合成和医药应用，在各个研究领域具有重要的意义。兰州化物所徐森苗教授和中山大学柯卓锋教授课题组在《美国化学会志》（JACS）上发表的研究中，首次报道了铱催化掩蔽伯醇的对映选择性α-C(sp³)−H硼化反应。这一突破性技术不仅实现了从单一偶联试剂出发合成多种结构异构体，还为化学合成提供了新的策略和工具。
研究背景：
手性α-硼酸酯在合成化学和药物化学领域具有重要的应用价值，尤其是α-氧硼酸酯。尽管已有大量工作致力于构建这类化合物，但大多数方法得到的是外消旋产品。虽然已有几例不对称合成光学活性α-氧硼酸酯的报道，但大多数依赖于非对映选择性途径，涉及手性底物或使用手性辅助剂。在不对称催化下，仅有三种方法被记录，这个领域仍然远未发展成熟。
研究进展：
徐森苗教授和柯卓锋教授的课题组合作报道了首个铱催化的一级醇衍生的氨基甲酸酯的不对称α-C(sp³)−H硼化反应。
研究团队使用了一类双齿硼基配体（CBLs），这些配体在铱催化的C(sp³)−H键的不对称硼化中非常高效。他们假设通过精心选择指导基团和CBLs，可以实现一级醇的α-位的烯丙基C(sp³)−H硼化。他们使用氨基甲酸酯作为指导基团进行转化，原因包括：1) 可以利用Aggarwal的1,2-金属酸盐转移；2) 当亲核体带有较好的离去基团时，可以保留氨基甲酸酯；3) 氨基甲酸酯可以被视为掩蔽的醇，因为它们可以很容易地重新转化为醇。
在实验设计方面，研究团队采用了一系列的实验方法来验证他们的假设。通过使用双齿硼基配体（CBLs）和铱催化剂，他们成功地实现了从一级醇衍生的氨基甲酸酯的不对称α-C(sp³)−H硼化反应。在反应过程中，他们逐渐加入亲核试剂，观察并分析了反应的动力学行为。此外，他们还利用理论计算来模拟反应过程，进一步验证了实验结果。
为了深入理解反应机理，研究团队进行了理论计算。他们发现，该反应的动力学过程符合Curtin–Hammett动力学过程。这一发现表明，反应的位点选择性不仅受到热力学平衡的影响，还受到反应动力学的控制。这一理论框架为未来设计新型交叉偶联反应提供了重要的指导。
合成应用：
铱催化的不对称α-C(sp³)−H硼化反应不仅在合成上具有创新性，而且其产物在多种下游转化中显示出了广泛的应用潜力，包括合成二级醇衍生的氨基甲酸酯、二级硼酸酯酯、乙醇的升级，以及制备(S)-(+)-二氢卡瓦因的关键中间体。这些应用展示了该方法在合成化学中的实用性和多样性。
1. 二级醇衍生的氨基甲酸酯的合成（Scheme 3A）：
使用4b作为起始硼化产物，通过引入比氨基甲酸酯更好的离去基团，研究团队探索了保留氨基甲酸酯的反应。例如，4b与BrCH₂Li处理后氧化得到48，收率为56%，ee值为92%。同样，4b与C2H3Li反应后，依次加入I₂和NaOMe得到乙烯基化产物49，收率为66%，ee值为93%。此外，4b在N-溴代琥珀酰亚胺（NBS）存在下进行呋喃基化反应，得到50，收率为68%，ee值为93%。
2. 硼酸酯保留反应（Scheme 3A）：
研究团队还通过1,2-金属酸盐转移反应，用亲核体替换氨基甲酸酯，进行了硼酸酯保留反应。4b与C₂H₃MgBr、2-呋喃基-MgBr、n-BuMgBr和3-MeO-C₆H₄MgBr反应，得到二级硼酸酯51−54，收率为60−87%，立体化学没有损失。值得注意的是，使用有机锂进行Bpin保留反应时，可以通过提高温度用亲核体替换一个B−O键。这可能归因于氧原子与小锂之间的配位作用激活了Bpin单元的B−O键。由于镁的尺寸较大，它可能更倾向于与氨基甲酸酯的羰基氧原子而非空间拥挤的Bpin氧原子发生相互作用。]
3. 乙醇的升级（Scheme 3C）：
该方法还可以用于醇的升级。一级醇乙醇通过两步反应转化为手性硼化氨基甲酸酯31b（ee值为87%）。31b与PhMgBr反应后氧化得到二级醇61，收率为82%，ee值为87%。根据Aggarwal的方法，61可以很容易地转化为三级醇62（ee值为87%）。
4. (S)-(+)-二氢卡瓦因的关键中间体的制备（Scheme 3D）：
此外，研究团队还将硼化产物28b（ee值为87%）转化为手性二醇64（ee值为86%），这是合成(S)-(+)-二氢卡瓦因的关键中间体。
结论：
徐森苗教授和柯卓锋教授的这项研究是交叉偶联反应领域的一个重要突破，首次实现了氨基甲酸酯催化的α-C(Sp3)对映体选择性伯醇的H−硼化反应。这一突破性技术不仅实现了从单一偶联试剂出发合成多种结构异构体，也为实际应用提供了新的思路。通过这种铱催化的α-C(sp³)−H硼化反应，化学家们能够更高效地合成复杂的有机分子，这对于新药开发、材料合成等领域具有广泛的应用前景。
文献信息
文献标题：Enantioselective α-C(sp3)–H Borylation of Masked Primary Alcohols Enabled by Iridium Catalysis
作者：Qian Gao, Yinwu Li, Lili Chen, Liang-Jun Xie, Xiangfeng Shao, Zhuofeng Ke, Senmiao Xu
发表期刊：Journal of the American Chemical Society
DOI：10.1021/jacs.4c14890
原文链接：https://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/jacs.4c14890
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