在化学合成领域，尤其是有机化学合成中，实现C(sp³)−H键的对映选择性官能团化一直是一个极具挑战性的目标。近日，南开大学周其林、肖力军以及上海有机所薛小松团队在《美国化学会志》上发表的研究文章，为这一领域带来了突破性的进展。他们开发了一种催化不对称氧化偶联反应，成功地在C(sp³)−H键和羧酸之间形成了碳−氧键，为合成手性酯和相关醇提供了一种直接、高效的方法。
研究背景：
在有机分子中直接对C(sp³)−H键进行对映选择性官能团化是有机合成的终极目标之一，因为它具有显著的原子经济性和步骤经济性。特别是，通过C(sp³)−H键氧化引入氧功能团的方法，在新药的发现和开发中具有重要潜力。尽管在通过C(sp³)−H键官能团化构建碳−碳和碳−氮键方面取得了显著进展，但从C(sp³)−H键氧化直接形成碳−氧键仍然是一个巨大挑战。
研究进展：
研究者们开发了一种阳离子铜催化方法，通过蓝光照射实现烯丙基和炔丙基C(sp³)−H键与羧酸的不对称氧化偶联。其通过广泛的筛选过程，包括不同的铜源、配体、氧化剂、溶剂、温度设置和光源，找到了最佳的催化条件。
在最佳条件下，研究者们研究了一系列(E)-1-芳基丁烯与对甲氧基苯甲酸的反应，发现苯环上的取代基对反应的对映选择性影响不大。研究者们还研究了不同羧酸与烯烃1a的反应，发现芳香酸和杂芳香酸都能以良好的收率和高对映选择性得到所需的烯丙基酯。
为了展示该反应在有机合成中的潜力，研究者们将其应用于生物活性分子的衍生化，如布洛芬、萘普生等药物与(E)-丁-1-烯-1-基苯的反应，以及天然产物如乌索酸和玉米赤霉烯酮的氧化偶联反应。通过自由基捕获实验、动力学同位素效应实验、电子顺磁共振(EPR)测量和DFT计算来阐明C(sp³)−H键与羧酸氧化偶联的反应机理。
合成应用：
作者开发的新方法在合成具有生物活性的手性分子方面的潜力和实用性。该方法被应用于：
- 生物活性分子的衍生化：该方法被应用于含有羧酸基团的药物分子，如布洛芬（ibuprofen）、萘普生（naproxen）、苯溴马来酸普考布（probenecid）和吉非贝齐（gemfibrozil）。这些药物分子与(E)-丁-1-烯-1-基苯（but-1-en-1-ylbenzene）反应，生成相应的烯丙基酯（allyl esters），这些产物具有高对映选择性或非对映选择性。
- 天然产物的位点选择性反应：以乌索酸（ursolic acid）为例，它含有三个烯丙基位点，但只有一个位点与羧酸发生反应，生成产物3as，显示出极佳的位点选择性。
- 玉米赤霉烯酮的氧化偶联反应：玉米赤霉烯酮（zearalenone）在烯丙基位置与羧酸发生氧化偶联反应，生成产物3at，具有较好的产率和极佳的非对映选择性。
- 炔烃的衍生化：从tigogenin衍生的炔烃（5y）和二氢胆固醇（dihydrocholesteol，5z）可以与羧酸发生偶联，形成丙炔基C−H键氧化产物，这些产物具有高对映选择性。
- 手性酯的直接合成：这些例子强调了C(sp³)−H键与羧酸的对映选择性氧化偶联反应在直接合成手性酯方面的高效率，这些手性酯可以从烯烃和炔烃直接合成。
- 在药物发现中的应用：该方法在生物活性分子合成和药物发现中具有广泛的适用性，因为它能够提供一种直接、高效的方式来合成具有生物活性的手性分子。
结论：
通过开发新的催化方法，研究者们成功地在C(sp³)−H键和羧酸之间形成了碳−氧键，为合成手性酯和相关醇提供了一种直接、高效的方法。这种方法的发现，不仅解决了Kharasch反应的主要限制，还扩展了反应的范围，并避免了使用过氧化物酯作为氧亲核体。
文献信息
文献标题：Catalytic Asymmetric Oxidative Coupling between C(sp3)–H Bonds and Carboxylic Acids
作者：Xian-Ming Liu, Fu Li, Tongkun Wang, Ling Dai, Yin Yang, Neng-Quan Jiang, Li-Yuan Xue, Jing-Yuan Liu, Xiao-Song Xue, Li-Jun Xiao, Qi-Lin Zhou
发表期刊：Journal of the American Chemical Society
DOI：10.1021/jacs.4c12544
原文链接：https://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/jacs.4c12544
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