在有机化学合成领域，杂环化合物尤其是氮杂环和氧杂环因其在生物活性分子、药物、农药和天然产物中的广泛存在而备受关注。这些化合物的独特结构赋予了它们多样的生物活性，成为药物研发的核心要素。传统的过渡金属催化下烯烃的1,2-环化得到了快速发展，但非活化烯烃的迁移环化，尤其是1,1-环化转化，仍然面临着反应活性低、区域选择性差等挑战。中国科学院上海有机化学研究所王鹏团队在这一领域取得了突破性进展，他们报道了一种钯催化下迁移环化修饰新方法，实现了1,1-迁移下的环化转化，为合成多样化的含氧、含氮杂环化合物提供了新思路。
图片来源JACS.
研究背景：
杂环化合物在医药、农药和材料科学等领域具有广泛的应用。2015-2020年美国FDA批准的小分子药物中，氮杂环和氧杂环分别占88%和26%。这些化合物的独特结构赋予了它们多样的生物活性，是药物研发的核心要素。然而，传统的合成方法往往需要使用外加氧化剂，产生大量废弃物，对环境造成负担。为了解决这一问题，化学家们开始探索更为环保的合成策略，其中过渡金属催化的迁移环化反应因其在构建复杂分子方面的独特优势而备受关注。
研究进展：
在实验中，研究团队首先对反应条件进行了优化，包括钯催化剂的选择、碘苯酚衍生物的用量、反应温度和时间等。通过一系列的实验，他们发现在最佳条件下，反应能够顺利进行，得到高收率和高选择性的产物。
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其创新之处在于，他们首次将钯催化应用于未活化烯烃的迁移1,1-环化反应，成功构建了五元至七元氮杂环或氧杂环化合物。这一方法不仅避免了外加氧化剂的使用，减少了废弃物的产生，还提高了反应的活性和选择性，拓宽了迁移环化反应的应用范围。实验结果表明，该反应具有高的区域选择性和Z/E立体选择性，能够构建多种杂环化合物。
鉴于脂肪族杂环对药物研发重要意义，此方法用于将氮杂环引入市售药物及生物活性分子，如向氨鲁米特、阿哌沙班、香豆素和GRL067引入吡咯结构；还能为构建复杂分子结构提供高效途径，如合成选择性雌激素受体调节剂、ERβ配体及细胞毒性黄烷等关键生物活性分子。
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机理研究：
文章中提到，Pd催化实现氧化加成得到中间体PdAr，进一步迁移插入得到中间体Int-I，继而发生β-消除得到中间体Int-II，进一步发生迁移插入实现环化转化。机理研究表明，仅对位和邻位苯氧基取代的芳基碘化物可发生MCAR，间位及无苯氧基取代物生成Heck型副产物，证实苯氧基关键作用；氘代实验清晰展现烯烃迁移插入及钯迁移过程受4-碘苯酚控制，契合醌甲基中间体不可逆形成机制。
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底物范围拓展：
该方法通用性强、效率高，成功合成多种含常见及复杂结构的杂环。能高效制备2-芳基取代哌啶衍生物，对烯烃链上不同位置偕二烷基、多种螺环杂环、1,1-二取代烯烃及苯并吗啉、六元四氢喹啉衍生物等兼容性佳；对碘苯酚取代基耐受性良好，2-碘苯酚衍生物因空间位阻产率稍低。进一步拓展至合成不同尺寸和类型的氮杂与氧杂杂环，如五元吡咯、七元氮杂环庚烷衍生物等，且内烯烃底物有效，同时适用于合成多种氧杂环，如五元四氢呋喃、六元四氢吡喃和色满等。
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结论：
王鹏团队通过使用烯基胺/醇和4-碘苯酚或2-碘苯酚为底物，在Pd催化体系下成功实现了烯烃的迁移1,1-环化反应构建种类多样的杂环。这一方法不仅提高了反应的选择性，而且具有环境友好性，为合成γ-内酰胺提供了一种有效的策略。这一成果不仅展示了光催化和镍催化在有机合成中的巨大潜力，也为绿色化学合成提供了新的思路。
文献信息
文献标题：Pd-Catalyzed Migratory 1,1-Cycloannulation Reaction of Alkenes
作者：Jin-Ping Wang, Tao Liu, Yichen Wu, Peng Wang
发表期刊：Journal of the American Chemical Society
DOI：10.1021/jacs.4c14153
原文链接：https://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/jacs.4c14153
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