ADMET评估意义
ADMET性质是指分子在有机体内的吸收（absorption）、分布（distribution）、代谢（metabolism）、排泄（excretion）和毒性（toxicity）等性质。
如果在药物研发的早期阶段就能依据化合物的ADMET性质对先导化合物进行有针对性的选取和优化改造，这能大幅提高药物研发的成功率以及减少药物研发后期过程中由于ADMET性质问题所造成的资金浪费问题。
ADMET特性评估可以有助于及早排除ADMET性质不好的化合物从而避免后期耗资巨大的结构改造，同时也可以评价结构优化的效果是否改善了ADMET属性，从而避免合成所支出的过多资源。
ADMET数据为临床试验的设计提供了重要参考，帮助选择合适的剂量范围和给药途径，确保试验的安全性和有效性。药物监管机构通常要求提供详细的ADMET数据作为药物上市申请的一部分，以确保新药的安全性和有效性。ADMET特性评估不仅影响药物的开发进程，还直接关系到药物的最终疗效和市场成功，是药物研发中不可或缺的关键环节。
ADMET参数解析
ADMET参数是衡量化合物成药性和安全性最重要的参考指标。这些参数共同决定了药物在人体内的动态行为，包括其如何进入血液、在体内如何分布、如何被代谢和排出体外，以及可能引发的毒性反应。
吸收（Absorption）
Caco-2细胞渗透性 Caco-2 permeability：
Caco-2 细胞是一种肠渗透性模型，广泛应用于预测口服药物的吸收。化合物的渗透性由表观渗透系数 (Papp, Apparent permeability coefficient)来评估。Papp体现的是一段时间内能够被被动运输的化合物数量，单位为 cm/s。
MDCK细胞渗透性 MDCK Permeability：
Madin−Darby Canine Kidney cells (MDCK) 也是渗透性筛选的体外模型。其表观渗透系数 Papp 被广泛认为是评估化学物质进入体内吸收效率的体外金标准。MDCK 细胞系的 Papp 值也用于估计血脑屏障（BBB）的影响。
口服生物利用度 Oral bioavailability（F)：
对于任何通过口服途径给药的药物来说，口服生物利用度无疑是最重要的药代动力学参数之一，口服生物利用度反映所给药物由胃肠道吸收、经过肝脏，而到达体循环中的药量占口服剂量的百分比。
人肠道吸收率 Human intestinal absorption (HIA)：
化合物被人肠道吸收的比率，此外，口服生物利用度与肠道吸收之间的密切关系也已被证实，并且在一定程度上，人类肠细胞吸收（HIA）可以被视为口服生物利用度的替代指标。
P 糖蛋白底物/抑制剂 P-glycoprotein substrate/inhibitor：
P 糖蛋白是位于细胞膜上的一种转运蛋白。作为分子泵，它能将化合物（包括有害物质和药物）排出细胞外。若某种化合物为其底物，则更容易被 P 糖蛋白转运出细胞，从而降低它在细胞内的浓度。若某种化合物为其抑制剂，则阻止 P 糖蛋白将该化合物转运出细胞，从而增加它在细胞内的浓度。
分布（Distribution）
血浆蛋白结合率 Plasma protein binding (PPB)：
血浆蛋白结合率标志着化合物有多大的比例会和血浆中的蛋白结合，这种结合会使得药物更多的分布于血液而非其他组织。PPB 可以直接影响口服生物利用度，因为当药物在这一过程中与血清蛋白结合时，游离药物浓度会受到影响。
血脑屏障通过率 Blood-brain barrier penetration (BBBP)：
BBBP 决定了化合物能否进入脑部。作用于中枢神经系统（CNS）的药物需要穿过血脑屏障（BBB）才能到达其分子靶点。相比之下，对于具有外周靶点的药物，可能需要很少或根本不需要穿透 BBB，以避免 CNS 副作用化合物。
稳态分布容积 Volume of distribution at steady state（VDss）：
稳态分布容积（VDss）是药物药代动力学（PK）的一个基本属性，它衡量药物分子在全身分布的有效性。与清除率（CL）一起，它决定了药物的半衰期，从而决定了药物的给药间隔。
血浆游离分数 Fraction unbound in plasma（Fu）：
指血浆中未结合部分的比例。大多数药物在血浆中会处于未结合状态或与血清蛋白结合的平衡状态。一种特定药物的功效可能会受到其与血液中蛋白质结合程度的影响，因为结合越多，它就越难以穿过细胞膜或扩散。
代谢（Metabolism）
细胞色素 P450 系列酶的底物 Cytochromes P450 substrate：
细胞色素 P450(CYPs)是人体内一系列代谢酶，功能是氧化其他化合物。这些酶参与了约 75%的药物新陈代谢，是人体内最主要的药物新陈代谢酶。如果化合物为 CYPs 的底物，则它可能会被 CYPs 氧化，导致 a)药物失效和/或 b)产生有毒产物。同时，这些化合物的活性可能会受其他食品、药品中的CYPs 抑制成分影响。
细胞色素 P450 系列酶的抑制剂 Cytochromes P450 inhibitors：
同理，如果化合物为 CYPs 的抑制剂（AC50<10μM），则可能增加其他药物的浓度，造成药物-药物相互作用（DDI）引起的人体毒性。
人肝微粒体稳定性 Human liver microsomal (HLM) stability：
肝脏是药物代谢最重要的器官，肝微粒体是肝脏中的一种细胞器，负责药物的代谢和清除过程，人肝微粒体稳定性测定因此也是最常用的评估化学物质在人类肝脏中的清除率的方法。
排泄（Excretion）
半衰期 Half-life：
化合物在体内的半衰期指其浓度下降到初始值的 1/2 所花费的时间（小时），是药代动力学中的重要指标。半衰期过短（<3h）一般来说意味着更短的治疗时间窗，更高的毒性和更频繁的给药。
血浆清除率 Plasma clearance：
血浆清除率是唯一控制总体药物暴露（在给定生物利用度的情况下）的参数，并且它允许计算维持平均稳态血浆浓度所需的剂量。血浆清除率通过相应的血浆浓度水平来衡量体内消除药物的总体能力，因此血浆清除率是非常重要的药代动力学参数。
肾清除率 Renal clearance：
肾清除率是指肾脏在单位时间内从血液中清除某种药物或其代谢产物的能力，通常以体积每时间（如毫升/分钟）表示。反映了肾脏的过滤和排泄功能，是评估药物在体内消排泄途径的重要指标之一。
毒性（Toxicity）
hERG 抑制性 hERG inhibition：
hERG（KCNH2基因） 负责合成钾离子通道蛋白 Kv11.1。这个蛋白能通过参与心脏的电位活性协调心跳。药物研发应避免药物对hERG 的抑制，否则患者服用后可能会伴随 恶性心律失常，有猝死的风险。
AMES 致突变性 Ames mutagenicity：
埃姆斯试验(AMES test)利用细菌来测试一 个化合物是否会引起被测生物的 DNA 变异。 AMES 致突变性与化合物的致癌性具有相关性，可以作为药物致癌性的先期测试。
致癌性 Carcinogenicity：
标志此化合物在动物体内实验中是否能够诱发癌症。
啮齿类动物急性口服毒性（LD50）Acute oral toxicity on rodents (LD50)：
LD50 是一个统计学上得出的剂量，指在一定时间内，在啮齿类动物上进行急性口服毒性试验时引起半数动物死亡的剂量。它常被用来标志化合物的毒性大小。 通常来说，LD50>=500mg/kg 意味着化合物为低毒性或几乎无毒性。而 LD50<500mg/kg 则意味着毒性为中等至极毒。
人急性口服毒性（TDLo）Acute oral toxicity on human (TDLo)：
指在人体内进行的急性口服毒性试验中，能引起毒性反应的最小剂量。通常来说，数值越低，毒性越高。
压力引起的细胞损伤标志物 Stress-induced cellular damage indicators：
外界有毒的化合物在进入细胞后往往会引发细胞压力（cellular stress）,并可能造成细胞死亡。为了评估化合物对细胞造成的可能损伤，五种通路常在药物的毒性筛选中作为关键指标：
1. 线粒体膜电位干扰 Mitochondrion membrane potential (MMP) disturbance
2. 抗氧化反应元素信号通路激活 Antioxidant response element (ARE) activation：
氧化应激被认为与多种疾病的发病机制有关，范围从癌症到神经退行性疾病。抗氧化应答元件（ARE）信号通路在缓解氧化应激中起着重要作用。CellSensor ARE-bla HepG2细胞系（Invitrogen）可用于分析Nrf2/抗氧化应答信号通路。Nrf2（核因子E2相关因子2）和Nrf1是转录因子，它们结合到ARE并激活这些基因。
3. 热休克反应信号通路激活 Heat shock factor response element (HSE) activation：
各种化学物质、环境压力和生理压力条件都可能导致热休克反应/未折叠蛋白反应（HSR/UPR）的激活。有三种热休克转录因子（HSFs）（HSF-1、HSF-2和HSF-4）介导人类HSR的转录调控。
4. ATP 酶族 AAA 结构域蛋白 5 型激活 ATAD5 activation：
癌细胞分裂迅速，每次细胞分裂时都需要通过DNA复制来复制其基因组。如果无法做到这一点，就会导致癌细胞死亡。基于这一概念，许多化疗药物被开发出来，但这些药物存在局限性，例如疗效低和严重的副作用等。增强型基因组不稳定性基因1（ELG1；人类ATAD5）蛋白水平在应对各种类型的DNA损伤时会增加。
5. p53 通路激活 p53 activation：
p53是一种肿瘤抑制蛋白，在细胞受到损伤后会被激活，包括DNA损伤和其他细胞压力。p53的激活通过诱导DNA修复、细胞周期停滞、细胞凋亡或细胞衰老来调节细胞命运。因此，p53的激活是DNA损伤和其他细胞压力的良好指标。
ADMET研究进展
当前，针对药物早期开发阶段的ADMET特性评估，主要依赖于三大研究途径：计算机模拟/人工智能预测（in silico）、实验室细胞或组织层面的实验（in vitro），以及活体动物模型的测试（in vivo）。这一系列方法被分阶段应用于药物发现的初期，旨在筛选并评估化合物是否具备成为有效药物的潜力。通过这些综合评价手段，科研人员能够识别出具有良好前景的候选药物，进而将其推进到更为全面的临床前研究中，最终为进入临床试验阶段做好准备。
迄今为止，研究者已经开发出许多计算方法来评估化合物的ADMET性质。机器学习（ML）方法是目前最常用的方法之一。通常，这类方法使用分子描述符和/或指纹捕捉化合物结构和性质，然后利用不同的算法进行分类和回归分析。化合物的ADMET表征不仅仅限于基于配体的方法，还有许多基于结构的方法。大量的ADMET预测平台也涌现于市面，这些进展为药物发现和开发提供了更高效、更精确的工具和方法。
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