在现代有机合成化学中，α-手性羰基化合物的合成一直是一个活跃的研究领域，它们在药物化学和天然产物合成中占有重要地位。中国科学院上海有机化学研究所殷亮课题组最近在《美国化学会志》（JACS）上发表的研究，为这一领域带来了新的突破。该课题组报道了一种铜(I)催化的2-酰基咪唑的不对称α-烷基化反应，提供了一种制备α-手性羰基化合物的通用方法。
研究背景：
α-手性羰基化合物因其在药物中的广泛存在而备受关注。传统的合成方法包括使用手性助剂的非对映选择性烷基化和催化不对称烷基化。尽管有机催化和金属催化在催化不对称烷基化中都有重要贡献，但催化不对称烷基化简单羧酸衍生物仍具挑战。此前金属催化的烯醇盐烷基化存在诸多问题，如与某些烷基化试剂反应性和选择性差、易发生消旋化等。因此，开发一种新的催化不对称烷基化方法，特别是对于简单羧酸衍生物的不对称烷基化，具有重要的科学意义和应用价值。
研究成果：
殷亮课题组通过优化反应条件，以烯丙基溴和N-苯基-2-丙酰基咪唑为模型底物，筛选多种手性配体、碱、溶剂和添加剂，最终发现大位阻的(R)-DTBM-SEGPHOS配体效果最佳，碳酸铯为合适的碱，DME为溶剂，添加2,4,6-三甲基苯酚可提高产率。优化后的反应在-20°C下进行，产率超过99%，对映选择性（ee值）达到96%。
底物范围：
该反应对多种烯丙基溴、苄基溴及炔丙基溴等烷基化试剂具有良好的兼容性，反应产物收率中等到高，对映选择性高到优异。此外，多种2-酰基咪唑底物与苄基溴反应，α-位含不同碳、氧取代基及官能团化烷基的底物兼容性良好，产率和对映选择性高。非活化烷基卤化物中，烷基2-硝基苯磺酸酯是良好的烷基化试剂，多种非官能化和官能化烷基磺酸酯反应良好。
反应应用：
该方法成功应用于强效分泌型磷脂酶A2抑制剂AZD2716的不对称形式合成，通过多步反应，以较高总收率得到关键中间体，展示了其在有机合成中的实用价值。
反应机理研究：
1H NMR研究表明2-酰基咪唑与铜(I)催化剂可逆配位，使α-氢活化。计量反应表明溴离子可能影响催化活性，导致产率降低。β-手性底物实验表明反应主要受催化剂控制。
研究结论：
殷亮课题组开发的铜(I)催化的2-酰基咪唑不对称烷基化反应，为多种烷基化试剂和2-酰基咪唑底物提供了一种具有良好选择性的新反应途径。1H NMR研究揭示了反应过程，成功用于AZD2716合成，实验室正在深入研究反应机理和拓展应用。随着对铜催化的不对称α-烷基化反应机理的深入理解，我们可以预见这一领域将会有更多的突破。殷亮课题组的工作为未来的研究提供了强有力的支撑，通过进一步优化反应条件和探索新的底物，有望实现更多复杂分子的高效合成。此外，这一研究也为其他类型的不对称烷基化反应提供了新的思路，可能会激发出一系列新的合成方法和策略。
文献信息：
文献标题：Copper(I)-Catalyzed Enantioselective α-Alkylation of 2-Acylimidazoles
作者：Zong-Ci Liu, Hong-Ming Zhang, Yi Li, Zi-Qing Wang, Liang Yin
发表期刊：Journal of the American Chemical Society
DOI：10.1021/jacs.4c12154
原文链接：https://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/jacs.4c12154
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