在有机化学领域，芳基化脱芳香化反应因其在增加分子复杂性方面的重要性而备受关注。这类反应通常涉及破坏芳香性，形成具有立体中心的三维产物，这些产物可以通过剩余的不饱和度进一步扩展。剑桥大学Robert J. Phipps课题组在这一领域取得了突破性进展，他们开发了一种高度对映选择性的1-萘酚的分子间芳基化脱芳香化反应，这在钯催化的不对称分子间反应中极为罕见。本文将详细介绍这一研究的背景、优化过程、底物适用范围、双官能化反应、机理探讨以及在合成应用中的潜力。
研究背景：
脱芳香化反应是一种通过破坏芳香性来增加分子复杂性的强大方法。尽管这一过程需要较大的能量输入，但它能够形成含有立体中心的产物，这些产物可以通过剩余的不饱和键进一步进行衍生化。在医药化学和天然产物合成中，这类反应具有重要的应用价值。尤其是芳基化脱芳香化反应，由于需要高度电philic的芳基替代品，其实现极具挑战性。Phipps课题组的研究聚焦于钯催化的芳基化脱芳香化方法，并探讨了其在合成复杂化合物中的应用潜力。
反应优化：
为了实现对映选择性，Phipps课题组通过一系列实验确定了最佳的反应条件，包括钯源、碱和反应温度。他们发现，使用[PdCl(allyl)]₂作为钯源，Cs₂CO₃作为碱，以及(R)-sSPhos作为手性配体，能够获得最佳结果。通过进一步的优化，他们确定了最终的最优条件，并在1mmol规模上进行了反应，得到了与小规模实验相似的结果。
底物适用范围：
研究团队评估了不同烷基取代基的1-萘酚的适用范围，并发现该反应对电子供体和电子吸引基团的芳基溴化物具有很好的耐受性。这表明该反应方法具有广泛的底物适用性，能够适用于多种不同的底物。
双官能化反应：
通过使用双溴芳烃，Phipps课题组展示了该反应可以形成具有良好产率、对映选择性和非对映选择性的双重官能团化产物。这一发现进一步扩展了该反应的应用范围，为合成更为复杂的分子结构提供了可能。
机理探讨：
为了验证提出的底物与配体之间的离子相互作用对于反应的重要性，作者进行了对照实验。他们使用了将磺酸根基团转化为中性磺酸盐酯的配体（R）-sSPhos-Np，在最优条件下进行反应，结果得到了非常差的对映选择性（-19% ee相比于（R）-sSPhos的97% ee），同时产率也受到了很大影响（13%对比62%）。这一结果支持了文章中提出的离子相互作用对于模拟分子内反应性和促进挑战性的钯化步骤至关重要的假设。
应用展示：
Phipps课题组展示了该方法在合成具有季碳立体中心的药物类似物和天然产物合成中的应用。他们设想使用他们的方法，通过简洁的步骤合成中间体7，这将构成Alanense A的对映选择性合成。合成策略包括5-溴-2-甲基苯酚的碘化、MOM保护、苯炔形成、与2-甲基呋喃的[4+2]环加成，以及关键的手性催化芳基化去芳构化反应。通过这种方法，中间体7以高度对映富集的形式被合成出来，仅用了六个步骤，而之前的合成外消旋体需要九个步骤。
研究总结：
本研究开发了一种高度对映选择性的1-萘酚的分子间芳基化脱芳香化反应，这是钯催化的芳基化脱芳香化反应在不对称分子间反应中的罕见案例。研究还提供了支持sSPhos配体的磺酸基团通过吸引非共价相互作用组装反应组分的假设的证据。这一发现不仅促进了反应，还提高了对映选择性，为这一重要反应类型的进一步对映选择性变体的开发提供了可能性。
文献信息：
文献标题：Intermolecular Asymmetric Arylative Dearomatization of 1-Naphthols
作者：Max Kadarauch, Thomas A. Moss, Robert J. Phipps
发表期刊：Journal of the American Chemical Society
DOI：10.1021/jacs.4c14754
原文链接：https://pubs.acs.org/doi/full/10.1021/jacs.4c14754
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