在化学合成和药物化学领域，vic-氨基醇衍生物的高效、高立体选择性合成一直是一个挑战。
德国马克斯·普朗克煤炭研究所的Alois Fürstner课题组在《美国化学会志》（JACS）上发表的一系列研究成果，为我们提供了镍催化醛与氨基受保护的戊二烯酸酯还原偶联的新方法，为合成vic-氨基醇衍生物提供了新的策略。
研究背景
vic-氨基醇衍生物是许多天然产物、批准的药物和药物候选分子中的重要结构单元。这些化合物在生物活性分子中扮演着重要角色，因此在化学合成和药物化学中，发展高效、高立体选择性的方法来合成这些化合物是非常有价值的。传统的镍催化的二烯与醛的还原偶联反应通常难以实现高对映选择性，且往往局限于特定类型的底物或反应条件。Alois Fürstner课题组的最新研究突破了这些限制。
研究进展
文章报道了一种新的镍催化的还原偶联方法，用于合成vic-氨基醇衍生物。这种方法使用了VAPOL衍生的膦酰胺配体L1，能够高效地将醛与保护的氨基五烯酸酯偶联，得到高产率、高光学纯度的anti-构型的vic-氨基醇衍生物。反应使用稳定的Ni(0)前催化剂和Et₃B作为促进剂，具有很好的实用性。
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
作者首先探索了不同的配体和反应条件，发现只有配体L1能够在镍催化下实现高对映选择性的还原偶联。他们使用了“push/pull”二烯E,E-13作为偶联伙伴，这种二烯容易制备并且可以在冷冻下长时间保存。在没有配体的情况下，镍催化的偶联反应会发生在酯基旁边，得到aldol衍生物rac-14。但是，当加入配体L1后，反应的区域化学选择性被改变，主要生成anti-构型的vic-氨基醇衍生物15a。
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
作者还研究了不同的保护基团、不同的胺基二烯和不同的醛，发现这个方法具有很好的底物适应性和官能团兼容性。此外，他们还探索了不同的溶剂和促进剂，发现Et₃B是最适合的促进剂，而水在这个反应中是不利的。
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
反应机理催化循环的假设是基于实验结果和已知的镍催化反应机理。尽管作者没有提供详细的实验数据来验证每一步骤，但这个循环为理解反应的立体化学和区域选择性提供了一个合理的框架。未来的研究可能会通过实验和理论计算来进一步阐明这一催化循环的详细步骤和机理。
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
研究亮点
- 独特的配体效应：VAPOL衍生的磷酰胺配体L1在镍催化下展现了独特的效果，改变了反应的区域化学选择性，将反应导向到最少核ophilic和位阻最大的碳原子上，从而得到预分化的1,2-二醇。
- 高对映选择性：该反应以良好的产率和高对映选择性提供了抗构型的vic-氨基醇衍生物，这对于传统的镍催化二烯/羰基偶联反应的不对称变体一直难以捉摸。
- 底物适用性：该方法具有很好的底物适应性和官能团兼容性，可以合成一系列具有不同保护基团、不同的胺基二烯和不同的醛的vic-氨基醇衍生物。
- 克级规模实验：在克级规模上成功合成了目标化合物，产率和光学纯度与小规模实验相当，展示了该方法的放大潜力。
研究意义
Alois Fürstner课题组的这项研究不仅为vic-氨基醇衍生物的合成提供了一种新的策略，而且通过深入的机理研究，为镍催化的不对称还原偶联反应的理解提供了新的视角。这一成果预计将在药物化学和有机合成领域产生广泛的影响，特别是在新药开发和药物分子的后期修饰方面。
文献信息
文献标题：Enantioselective Synthesis of vic-Aminoalcohol Derivatives by Nickel-Catalyzed Reductive Coupling of Aldehydes with Protected Amino-pentadienoates
作者：Thilo Bender, Alois Fürstner
发表期刊：Journal of the American Chemical Society
DOI：10.1021/jacs.4c12002
原文链接：https://pubs.acs.org/doi/full/10.1021/jacs.4c12002
声明：以上内容仅代表作者观点，如有不科学之处，欢迎指正。
