在化学合成和药物开发中，羧酸的同系化是一个关键但具有挑战性的过程。

最近，美国北卡罗来纳大学教堂山分校的Erik J. Alexanian教授团队在《美国化学会志》（JACS）上发表了一项开创性研究成果，介绍了一种新型自由基-极性联合试剂，能够实现羧酸的一步同系化反应，为合成化学和药物发现提供了新的工具。

研究背景

羧酸作为生物活性分子的关键组成部分，在化学合成中扮演着重要角色。然而，直接对羧酸进行同系化反应以增加碳原子链长度的方法尚未被充分开发。传统的同系化方法不仅步骤繁琐，而且常常需要使用高反应性和毒性的试剂。因此，急需一种新兴的方法为其同系化提供帮助。

研究进展

Erik J. Alexanian教授团队在温和条件下使用新型、稳定 (1-phosphoryl)vinyl sulfonate试剂直接从天然羧酸进行的第一个一步同系化反应。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

该策略应用于各种脂肪族羧酸结构单元和生物学相关的复杂分子，以一步获得一系列酯、酰胺和羧酸同系物。 (1-phosphoryl)vinyl sulfonate试剂参与以自由基链转移或有机光氧化还原催化为特征的互补同系化方案，并引入了一种新的合成子，即distonic acylium自由基，用于分子多样化。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

独特的自由基介导的转化引入了一种新的(1-phosphoryl)vinyl sulfonate自由基捕获剂，并涉及一种罕见的 O-H HAT，由 O-烯基异羟肟酸盐衍生的酰胺基自由基促进。双功能自由基-极性结合试剂用作distonic acylium自由基等效物，提供广泛多样的酰基膦酸盐，这些酰基膦酸盐可直接转化为一系列同系物。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

该同系物适用于一系列基本羧酸结构单元以及处于后期的复杂天然产物和药物分子，从而提供对同系物的合成。使用吖啶光氧化还原的催化方案作为同系的补充，并证明了乙烯基磺酸盐联合试剂在自由基介导的合成中的多功能性。

研究亮点

1. 新型试剂：乙烯基磺酸盐试剂作为一种独特的双功能试剂，既能捕获脱羧后形成的碳中心自由基，又能直接产生活性酰基亲电试剂，用于随后的亲核进攻。
2. 自由基捕获：乙烯基磺酸盐作为自由基捕获剂涉及一种罕见的O−H氢原子转移，由O-烯基羟基衍生的胺基自由基促进。
3. 光催化方案：利用吖啶类光催化剂的催化方案也可实现羧酸同系化，证明了乙烯基磺酸盐试剂在自由基介导的合成中的多功能性。

研究意义

Erik J. Alexanian教授团队的这项研究不仅解决了有机合成中长期存在的挑战，而且通过实现多样化同系物的快速合成，有望加速药物发现。这一突破性进展预计将在合成和药物化学领域得到广泛的应用。

文献信息

文献标题：Homologation of Carboxylic Acids Using a Radical-Polar Conjunctive Reagent
作者：Jonathan N. Gruhin, Richard Kim, Aristidis Vasilopoulos, Eric A. Voight, Erik J. Alexanian
发表期刊：Journal of the American Chemical Society
DOI：10.1021/jacs.4c13687‍
原文链接：https://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/jacs.4c13687

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