在化学合成领域，1,3-手性氨基醇是天然产物和药物分子中的常见结构。尤其是手性1,3-氨基醇的合成，一直是有机化学家追求的目标。这些化合物不仅是天然产物和药物分子中的关键结构单元，而且在多个领域具有广泛的应用。
近日，德国马克斯-普朗克煤炭研究所的Benjamin List教授团队在《美国化学会志》（JACS）上发表了一项突破性研究成果，他们开发了一种催化不对称环加成反应，直接从苯乙烯或α,α-双取代烯烃合成手性1,3-氨基醇。
研究背景
烯烃可以从石化原料和可再生资源中大量获得，能够进行大量的转化。然而，1,3-氨基醇的合成方法相对有限，传统的合成策略通常涉及多步反应和复杂的保护/脱保护步骤。List教授团队的目标是开发一种更为直接和高效的方法，以简化合成过程并提高立体选择性。
研究进展
作者设想，烯烃与 N-Boc甲醛亚胺催化不对称 [4 + 2] - 环加成反应生成相应的噁嗪酮类化合物（1,3-氨基醇的重要前体），可为这一尚未充分开发的领域提供一种有价值的方法。
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
有鉴于此，研究团队提出了一个高度对映选择性的、反电按需的烯烃与原位生成的n-苯甲甲醛二胺的异diels - Alder反应，该反应是由强的和限制性的溴嵌套酸催化的。这种转化提供了从苯乙烯和1,1-二取代烯烃中直接获得有价值的1,3-氨基醇的途径。同位素标记研究和动力学分析揭示了一种不寻常的机制，涉及一个恶嗪中间体和一个大于1的催化剂。
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
其利用IDPi 6b在广泛的底物上实现了高水平的对映体选择性，显示了该方法合成有价值的1,3-氨基醇的通用性。
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
机理研究与[4 + 2]环加成过程通过协调的途径和中间体II的参与是一致的。深入分析表明，第二种催化剂分子有助于恢复催化循环的可能性。这种不寻常的中间体的阐明不仅丰富了我们对碘催化反应的理解，而且揭示了反应动力学的潜在途径。
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
研究亮点
- 利用具有强Brønsted酸性和空间受限的亚氨基二磷酰亚胺 (IDPi) 手性催化剂，获得了良好的产率和高的对映选择性 (er值可高达99:1)，且具有低的催化剂负载量 (可低至0.5 mol%)。
- 仅用三步合成了抗抑郁药物(R)-氟西汀盐酸盐，进一步验证了该反应的实用性。
- 通过可变时间归一分析 (VTNA)，发现IDPi催化剂6b在该反应中的级数是1.4，表明可能有多个催化剂物种参与中间体II的转化；此外，水分子可能会以另一途径进攻II，从而得到叔丁醇并释放出产物3a。
研究意义
Benjamin List教授团队这项研究不仅为1,3-氨基醇的合成提供了一种新的高效方法，而且展示了在Diels-Alder反应中实现高立体选择性的可能性。这一突破有望在药物研发和有机合成领域产生深远影响。
文献信息
文献标题：Catalytic Asymmetric Cycloaddition of Olefins with In Situ Generated N-Boc-Formaldimine
作者：Marian Guillén, Markus Leutzsch, Benjamin List
发表期刊：Journal of the American Chemical Society
DOI：10.1021/jacs.4c13538
原文链接：https://pubs.acs.org/doi/full/10.1021/jacs.4c13538
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