研究背景
在有机合成化学领域，保护基团的使用通常是合成复杂分子的必要步骤。然而，保护基团的引入和去除不仅增加了合成的复杂性，还可能降低最终产物的收率。
Resibufogenin和Bufalin是从中药蟾蜍中提取的两种重要的生物活性成分，具有显著的药理活性，包括抗肿瘤和抗炎作用。传统的合成方法往往需要多步反应和保护基团的使用，限制了其大规模生产的可行性。因此，开发一种高效、无保护基团的合成路线显得尤为重要。
近期，上海中医药大学创新中药研究院林国强院士的研究团队在《Organic Letters》上发表了一篇重要论文，介绍了Resibufogenin和Bufalin的可扩展无保护基团全合成方法。这一研究为中药化学的合成策略提供了新的视角。
研究进展
该研究团队提出了一种新的合成途径，分为七个步骤，成功实现了Resibufogenin和Bufalin的全合成。研究以雄烯二酮（AD）为起点，首先利用羟化酶P-450lun在C14位置直接引入α-OH基团。这一反应不仅简化了合成步骤，还为后续的反应提供了关键的功能性基团。
（来源：Org. Lett.）
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接下来，α-OH基团被用作氢化的定向基团，以完全控制Suzuki交叉偶联反应后β取向的C17构型。通过这一策略，研究人员能够有效地调节反应条件，确保合成产物的立体化学特征。
（来源：Org. Lett.）
（来源：Org. Lett.）
在完成C17构型的构建后，研究团队进行了14α-OH的脱水反应，随后进行环氧化反应，最终合成了Resibufogenin。同时，Bufalin的合成则通过具有挑战性的厌氧Mukaiyama水合作用获得。这一反应的成功实施进一步证明了该合成策略的有效性和灵活性。
研究亮点
- 化学酶合成途径的开发：该研究开发了一种在没有保护基团的情况下，通过7个步骤实现Resibufogenin和Bufalin的化学酶合成途径。
- 起始材料的选择：研究以雄烯二酮（AD）为起点，通过羟化酶P-450lun直接在C14上引入α-OH，这一步骤作为后续反应的定向基团，用于控制Suzuki交叉偶联后C17的构型。
- C17构型的控制：通过上述α-OH的引入和利用，研究团队能够完全控制C17的构型，使其在β-取向上进行氢化，这对于合成过程至关重要。
- 脱水和环氧化步骤：14α-OH的脱水后进行环氧化，成功得到了Resibufogenin。同时，通过具有挑战性的厌氧Mukaiyama水合反应，也成功获得了Bufalin。
研究意义
上海中医药大学的研究团队通过创新的合成策略，成功实现了Resibufogenin和Bufalin的可扩展无保护基团全合成。这一研究的成功不仅为Resibufogenin和Bufalin的合成提供了一条高效的路线，还展示了无保护基团合成在复杂有机分子合成中的潜力。这种方法的可扩展性为未来的药物开发和中药提取提供了新的思路，尤其是在需要大规模生产时，这种方法的优势将更加明显。
文献信息
文献标题：Scalable Protecting-Group-Free Total Synthesis of Resibufogenin and Bufalin
作者：Shaopeng Yu, Qiuheng Zhang, Xueqing Zhong, Chao Wang, Wenqing Shi, Jiahua Zhuang, Rui Zhang, Fangjie Jin, Jiange Zhang, Qunfei Zhao, Gu-Zhou Chen, Wenbo Ye, Guo-Qiang Lin*
发表期刊：Organic Letters
DOI：10.1021/acs.orglett.4c03433
原文链接：https://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/acs.orglett.4c03433
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