前言

不管是实验室研究到工艺放大，还是实验室堆料，反应放大是每个合成人员都会遭遇的事情，如果想当然的用克级的反应方法来开几十到上百克的反应，那是相当的可怕的。不仅容易失败还有很高的危险。

放大反应的原则

由于放大过程中存在风险，所以参与项目的每一个研发人员都应该下面几个原则来准备和进行工艺放大：

1：实验前参与项目的每一个研发人员要完全彻底的了解反应过程；了解所有反应放大的不安全因素。

2：每一个研发人员要讨论放大过程中可能出现的问题和工作安排：整个反应需要多长时间结束，什么时间投反应，需要的药品和实验器材有那些，加料应该怎么加，温度多少，需要多少压力的气体参与或者保护，反应时间多少，如何判断反应结束，反应结束如何后处理，后处理要注意的事项，纯化的注意事项，纯度的监测，旋干温度，产品保持温度，产品是否容易变环等等。

3：加料时，找到合适实验仪器，药品，按照计算的反应投料量和投料顺序，注意加料时的温度，反应液颜色，气泡生成的频率，反应物溶解情况并不断调整，在投完料后至少搅拌五到十分钟。让反应液变成均相。

4：均相的反应再添加其他的反应化合物至均相；等反应液稳定再缓慢加热或者变温，因为物料大，变温时间会相应拉长，否则剧烈变温或者浓度变化会有副产物产生。

5：通过在线观察反应的临界状态，尤其是在第一次做的时候尤为重要，观察放大与实验室反应现象的区别；

6：反应结束通过提取部分反应液TLC和LCMS来判断反应情况，反应后处理做到随时注意温度和反应状态，

7：反应处理和转移一定注意，不要因为操作的失误损失产品，大量反应原料，人员，时间都十分昂贵，不要因为个人操作导致不必要的损失。

8：反应处理最好当天简单纯化，避免变坏；过柱一次性不干净可以多次过柱或分批过柱。

9：产物干燥结束存放最好低温干燥。

放大反应的经验

1;中试放大需要做到胆大心细，要做到大胆猜测，仔细验证。要学会观察，多动脑子想问题，才能发现问题，解决问题。做中试就是一个发现问题，解决问题的一个过程，只有善于观察，善于思考，善于向有经验的老员工学习，才能把中试做好。

2、小试我们一般都是玻璃瓶子，有什么现象清清楚楚，投料量也少，容易控制。但是生产就不行了，用的是搪玻璃、不锈钢反应釜，他是 不透明的，看不到里面的东西。怎么办?就要在做小试、中试的时候多观察物料的变化情况，以便在工业化的时候做到什么步骤里面的情况能够心中有数，尽量的多 增加计量点。

3：小试的时候物料少，后处理时间很短。但中试工业化就不同了，这个处理时间要延长很多，必须考虑。

4：做工业化设计的时候要考虑全面，不能一意孤行，要多听取别人的意见。有个教授做了一个设计，他考虑到反应放热比较大，在反应釜内增加盘管。但是物料特 别粘稠，加装盘管一个，盘管外侧的物料搅不动，收率低。解决方法：拆除盘管，改用深冷盐水。钛盘管，不知要多少银子。

5：要善于和人沟通。自古文人相轻。文人这个东西啊，认识俩字会写自己名字就很容易觉得自己了不起，看不起别人。但是不要忘了老祖宗告诉我们，尺有所长、智者千虑等等名言，别人也会有比我们强的地方的。在工艺实施的全部过程要和相关人员多沟通，多听取别人的意见，哪怕是错的，也是一条思路。