Combes（孔布）喹啉合成！

Combes喹啉合成

摩熵化学昨天 17:03

Combes喹啉合成，是芳伯胺与β-二酮缩合得到席夫碱中间体，然后酸性催化闭环形成喹啉和苯并喹啉的反应。在形成环时，当中间体（缩苯胺）的氮原子的间位有强的邻、对位定向取代基存在时，有利于闭环反应的发生；同时当有强邻、对位定向取代基存在于氮原子的对位时，则会阻碍闭环作用。

与此密切相关的，芳伯胺与β-酮酯反应，随后席夫碱中间体环化的反应称为Conrad-Limpach反应，反应得到4-羟基喹啉产物。

此反应最早由化学家Alphonse-Edmond Combes发表

Alphonse-Edmond Combes(1858-1896) ,出生于法国圣伊波利特迪弗尔,在巴黎师从Wurtz，曾和Charles Friedel ( FriedelO-Crafts反应以他的名字命名)共事。1893年 ,他以35岁的年纪就任法国化学学会主席。但不幸的是,他刚过了38岁生日就猝然离世，这对有机化学来说是一个巨大的损失。

反应定义

Acid-catalyzed condensation of anilines and β-diketones to assemble quinolines

反应机理

此反应主要经历了三个主要步骤。

第一个步骤是氧在β-二酮中羰基上的质子化，然后与苯胺发生亲核加成反应。分子内质子转移随后是E2机制，导致水分子离开。氮原子的去质子化产生席夫碱，席夫碱互变形成烯胺，通过酸性催化剂质子化，通常是浓硫酸（H2SO4）。

第二个主要步骤，也是速率决定步骤，是分子的环化。环化后，立即出现质子转移，消除了氮原子上的正形式电荷。

然后将羟基质子化，随后分子脱水，产生取代喹啉的最终产物。

反应特点：

反应在酸催化下进行；
底物为伯胺和β-二酮；
可以快速简便地制备喹啉化合物；
该反应的区域选择性较差；
多聚磷酸催化效果比硫酸好

原始文献

Combes, A. Bull. Soc. Chim. France 1888, 49, 89.

合成应用

S.Gupta实验室利用Combes反应完成了新型杂环系统的合成。1-萘胺与2-酰基茚满-1,3-二酮的缩合以良好的收率得到了相应的缩苯胺。在多磷酸存在下，缩苯胺环化脱水生成苯并[h]茚并[2,1-c]喹啉-7-酮。随后的Wolff-Kishner还原产生新型7H-苯并[h]茚并[2,1-c]喹啉。

图片来源：人名反应的战略性应用

在研究4（7）-氨基苯并咪唑作为双齿亲核试剂的反应性时，C.Avendano及其同事使用β-酮酯作为亲电子试剂得到了7H-咪唑并[1,5,4-e，f] [1,5]苯并二氮杂卓-4-酮。反应是区域选择性的，它是在不使用催化剂的情况下用等摩尔量的β-酮酯进行的。反应的分离产率约为50％。然而，当在酸催化剂存在下用1：5的2,4-戊二酮处理苯并咪唑时，形成了1H-咪唑并[4,5-h]喹啉，而没有观察到咪唑并苯并二氮杂卓生成的痕迹。

图片来源：人名反应的战略性应用

在试图合成扭曲的多环1,2,3,4-四苯基芴[1,9-gh]喹啉时，R.A.Pascal Jr.等人使用Combes喹啉合成来构建氮杂醋蒽主核。用DDQ氧化后，与四环酮（四苯基环戊二烯酮）进行Diels-Alder反应，得到相应的环加成物。然而，该序列的最后脱羰步骤即使在强制条件下也不能发生，这可能是由于空间位阻造成的。