随着2024年诺贝尔化学奖的揭晓，我们再次见证了科学界对于化学领域重大贡献的认可。今年的奖项特别引人注目，不让我联想到了以往获得诺贝尔化学奖的科学家。在有机化学领域，发展至今，已经有成千上万的各类化学反应被发现，其中许多重要的有机反应被冠以人名，称为人名反应(Name reaction)，以纪念首次发现或是对该反应做出深入研究、取得突出成就的科学家，这也是给予有机化学家们最崇高的嘉奖和荣誉。在国内外，均有专门介绍人名反应的书籍出版，比如《有机人名反应——机理及合成应用》，也建有专门的网站，比如摩熵化学MolAid。
在有机化学的知识体系中，人名反应是基石，而获得诺贝尔奖的反应则堪称柱石，是经典中的经典。自1901年至今，诺贝尔化学奖共颁发了116次，获奖者共197位。其中共有5次诺贝尔化学奖颁发给了有机人名反应的发现者，涉及的人名反应有：Grignard反应、Diels-Alder反应、Brown硼氢化反应、Wittig反应、Sharpless不对称氧化反应、Noyori不对称氢化反应、Heck反应、Negishi偶联反应、Suzuki偶联反应等。
本文将带你走进有机化学的世界，探索那些具有划时代意义的人名反应。我们将一起回顾它们的发现历程，解析它们的化学机制。这不仅是对化学历史的一次回顾，也是对那些在化学领域做出卓越贡献的科学家们的致敬。
一、格氏试剂和格氏反应（Grignard Reagent and Grignard Reaction）
格氏试剂（有机镁试剂）是有机合成中应用最为广泛的试剂之一，它是1901年由法国化学家格林尼亚(Victor Grignard)发现的，他因此而获得1912年诺贝尔化学奖。卤代物在无水乙醚或四氢呋喃中和金属镁作用生成烷基卤化镁RMgX，这种有机镁化合物被称作格氏试剂(Grignard Reagent)。格氏试剂作为亲核试剂可以与醛、酮、羧酸等化合物发生加成反应，这类反应被称作格氏反应(Grignard Reaction)，这也是有机化学中最经典最基本的反应之一，被收录在基础有机化学教材中。自此发现后，格氏反应成为最通用的C-C键合成工具之一。
由于镁原子直接和碳链相连， 极化作用的结果是使邻近镁原子的那个 碳原子呈负电性，使得C-Mg键极具反应活性。为了保证格氏试剂不发生其他反应，反应一般在醚类溶剂里进行，常用的有乙醚或四氢呋喃。在逆合成方法中， 格林尼亚试剂是一种亲核烃基 d1 合成子。
图片来源：摩熵化学
格氏反应机理
尽管近110年来格氏反应在有机合成中得到了广泛的应用，但格氏反应机理仍然是化学家们研究的热点，尚未得出一个统一的结论。目前，格氏试剂的加成有两种机理，一种是常见的离子机理，另一种是自由基机理，2004年JACS上的一篇文章提出：①大多数格氏反应为离子机理，只有在位阻较大的情况下存在自由基机理，但都是以亲核加成结束；②格氏反应并非单一过程，而是通过一系列并行的反应路径进行；③溶剂在反应中扮演了参与者的角色，直接参与了反应过程。
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反应示例：
（1）yield：90%.With magnesium bromide in tetrahydrofuran; dichloromethane; T=-78°C; 6 h
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（2）With diethylaluminium chloride in tetrahydrofuran; hexane; T=-40 - 0°C; 3 h
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二、狄尔斯-阿尔德反应（Diels-Alder Reaction）
Diels-Alder反应，又称双烯合成反应，指的是共轭二烯烃和某些具有碳碳双键、三键的不饱和化合物进行1,4-加成，生成六元环状化合物的反应。反应中即使新形成的环之中的一些原子不是碳原子，这个反应也可以继续进行。一些Diels–Alder反应是可逆的，这样的环分解反应叫做逆Diels–Alder反应（retro-Diels–Alder）。
Diels-Alder反应的反应物分成两部分，一部分提供共轭双烯，称为双烯体，另一部分提供不饱和键，称为亲双烯体。改变共轭双烯和亲双烯体的结构，可以得到多种类型的化合物，并且许多反应在室温或在溶剂中加热即可进行，产率也比较高，是合成六元环化物的重要方法。
1928年，德国化学家奥托·迪尔斯（Otto Paul Hermann Diels）和他的学生库尔特·阿尔德（Kurt Alder）在研究1,3-丁二烯和顺丁烯二酸酐的相互作用时发现，首次记载该反应，他们也因此获得1950年的诺贝尔化学奖。
图片来源：摩熵化学（DA反应）
图片来源：摩熵化学（retro-Diels–Alder反应）
Diels-Alder反应机理
反应机理与共轭双烯的亲电加成不同，D-A反应是典型的[4+2] 型的环加成反应，其反应机理一般认为: 反应时，反应物分子彼此靠近互相作用，形成一个环状过渡态，然后逐渐转化为产物分子。也即旧键的断裂和新键的形成是相互协调地在同一步骤中完成的。具有这种特点的反应称为协同反应。在协同反应中，没有活性中间体如碳正离子、碳负离子、自由基等产生。
Diels-Alder反应主要是由双烯体的HOMO(最高含电子轨道)与亲双烯体的LUMO(最低空轨道)发生相互作用。反应过程中，一般电子从双烯体的HOMO“流入”亲双烯体的LUMO。也少有由双烯体的LUMO与亲双烯体的HOMO作用发生反应的。
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反应示例：
（1）With C16H18ClNOSi in chloroform T=23°C; Aza-Diels-Alder reaction; Inert atmosphere
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（2）yield：81%.in chloroform T=25°C; Aza-Diels-Alder reaction; 72 h; Inert atmosphere; diastereoselective reaction
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三、布朗硼氢化反应（Brown Hydroboration Reaction）
Brown硼氢化反应，是指乙硼烷在醚类溶液中离解成的甲硼烷以B-H键与烯烃、炔烃的不饱和键加成，生成有机硼化合物的反应。
布朗硼氢化反应（Brown Hydroboration）是一种重要的有机合成反应，由美国有机化学家H.C.布朗（Herbert C. Brown）研究并报道，因研究有机硼试剂及其在有机合成中的反应（布朗硼氢化反应）而和Wittig一起获得1979年的诺贝尔化学奖。
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布朗硼氢化反应机理
（1）加成反应阶段：初始阶段涉及烯烃与硼原子上的空轨道相互作用，形成配合物，随后发生协同顺式加成反应。
（2）氧化断裂阶段：过氧化氢的共轭碱与硼原子的空轨道配位，随后羟基的脱离导致重排反应，反应过程中能保持碳原子上的立体化学。
在形成有机硼加成产物之后，通过使用H2O2/NaOH进行氧化处理，可以从烯烃制备出反马氏醇。这一反应展现出高度的区域选择性和立体专一性（syn）。有机硼化合物在有机合成领域扮演着重要的中间体角色，它们能够用于合成多种有机化合物。例如，通过烯烃的硼氢化-氧化反应可以制备醇；而炔烃的硼氢化-氧化反应则可用于制备醛和酮。
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反应示例：
（1）With chloro-trimethyl-silane in diethyl ether; T=-40 - 25°C; 0.5 h
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（2）With 1,4-di(diphenylphosphino)-butane; [Rh(COD)2]BF4 in tetrahydrofuran; T=20°C
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四、维蒂希反应（Wittig Reaction）
维蒂希反应（Wittig反应）是醛或酮与膦叶立德发生亲核加成生成烯烃反应，又称为羰基烯化反应，已发展成为合成烯烃的重要方法之一。该反应是在1954年由德国化学家G. Wittig首次发现的。维蒂希因发现Wittig反应而与布朗（布朗硼氢化反应）共同获得1979年的诺贝尔化学奖。
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Wittig反应机理
（1）醛或酮的羰基与Wittig试剂（磷叶立德）发生亲核加成，形成内鎓盐。
（2）该内鎓盐在-78°C时比较稳定，当温度升至0°C时，通过消除氧化三苯基膦，生成产物烯烃和三取代基氧膦。
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反应示例：
（1）yield：93%.in benzene T=80°C; 18 h
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(2)yield：76%.Stage #1: With potassium hexamethylsilazane in tetrahydrofuran T=-78°C Wittig olefination ; 1 h; cooling; Stage #2: in tetrahydrofuran T=-78 - 20°C
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五、Sharpless不对称氧化反应
Sharpless发现在四异丙氧钛和酒石酸二乙醋存在下，无水过氧叔丁醇能立体选择性地将烯丙醇中的碳碳双键氧化得到环氧化合物，不同构型的酒石酸酯可以控制得到一定构型的环氧，并具有高ee值，当加入分子筛做吸水剂时，催化量的四异丙氧钛和酒石酸二乙酯就可以完成反应，这就是Sharpless不对称环氧化。此外，锇催化剂和金鸡纳碱衍生物催化下烯烃对映选择性顺式双羟基化反应，被称为Sharpless不对称双羟基化反应。
2001年，K. Barry Sharpless因在不 对 称 氧 化 方 面的 杰 出 贡 献 与美国科学家William S. Knowles和 日 本 科 学 家 Ryoji Noyori (烯烃的不对称催化氢化)共同获得诺贝尔化学奖。
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图片来源：摩熵化学（Sharpless Dihydroxylation）
Sharpless不对称氧化反应机理
（1）催化剂的形成：初始反应中，Ti(OiPr)4与光学纯的酒石酸二乙酯(DET)之间发生快速的配体交换，形成催化剂。
（2）与氧化剂的作用：形成的催化剂进一步与叔丁基过氧化氢(TBHP)进行作用，这一过程使得烯丙醇的双键通过不对称环氧化的方式进行。
（3）反应的立体选择性：产物的立体选择性主要由DET的绝对构型决定，这意味着如果底物的手性基团有利于环氧化，则会得到极高的立体选择性产物。
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反应示例：
（1）yield：82%.With diethyl (2S,3S)-tartrate
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（2）yield：90%.With tert.-butylhydroperoxide; L-(+)-diisopropyl tartrate; titanium(IV) isopropylate in dichloromethane; T=-15 - 0°C
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六、Noyori不对称氢化反应
野依良治（R. Noyori）氢化催化剂是指手性双膦配体BINAP与金属钌（Ru）配位形成的手性配合物。此类催化剂可以还原脱氢氨基酸、烯胺、不饱和羧酸、酮酸酯和简单酮等化合物。野依良治利用手性的BINAP设计出相应的Ru配合物催化剂Ru(BINAP)(OAc)2，能够实现一系列烯烃类化合物、羰基化合物的不对称催化氢化。这就是著名的Noyori不对称氢化反应。野依良治因对不对称氢化反应的贡献与夏普莱斯（K. Barry Sharpless）共享了2001年诺贝尔化学奖。
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Noyori反应机理
（1）氢气活化：首先，钌手性催化剂（如Binap-Ru卤化物）活化氢气形成钌氢化物。
（2）底物结合：钌氢化物与底物结合，形成非对映异位的中间体。
（3）不对称转移氢化：通过中间体实现Noyori不对称转移氢化反应，产生手性的基本条件。
此反应的对映选择性主要依赖于羰基在氢离子活化后，负氢在羰基碳的Si-面还是Re-面。此外，催化剂的中间态的N-H对底物的固定起到重要的作用，这是实现高效催化的关键因素。
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反应示例：
（1）yield：98%.With (R)-Ru(η6-mesitylene)-(R,R)-TsDPEN; formic acid; triethylamine in dichloromethane T=20°C; Noyori asymmetric transfer hydrogenation; 24 h; Inert atmosphere
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（2）yield：99%.With [(R,R)-N-(p-toluenesulfonyl)-1,2-diphenylethylenediamine](p-cymene)ruthenium in isopropyl alcohol T=20°C; Noyori Asymmetric Hydrogenation; Inert atmosphere
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七、Heck反应（Mizoroki-Heck Reaction）
Heck反应，也被称作沟吕木-赫克反应（Mizoroki-Heck反应），是一种重要的有机合成反应，涉及不饱和卤代烃（或三氟甲磺酸酯）与烯烃在强碱性条件和钯催化剂的作用下进行偶联，生成取代的烯烃。
1968年，Richard F. Heck 率先报道了此类钯催化的偶联反应的雏形，随后 Mizoroki 和 Heck 于 1971 年和 1972年分别报道了这一偶联反应。Heck 小组随后系统研究了这一反应，并把它发展成有机合成的适用方法，因而这一反应称为 Heck 反应，文献中也有称反应为Mizoroki-Heck反应。于2010年10月6日，因在有机合成领域中钯催化交叉偶联反应方面的研究，瑞典皇家科学院宣布，美国科学家理查德·赫克和日本科学家根岸荣一和铃木章共同获得诺贝尔化学奖。
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赫克反应机理
Heck反应机理较为复杂，具体的机理过程随着反应条件的不同会有微小的区别。但大体上以Pd(II)还原为Pd(0)为起点，并循环执行以下步骤2-5直至反应完成。
（1）活性钯的生成 ：Pd(OAc)2 与各种膦配体结合，生成具有活性的 Pd(0) 复合物，膦越缺电子，还原速度越快。在没有配体参与的Heck反应中，底物烯烃和胺类碱也可以作为还原剂。
（2）氧化加成：首先是催化活性物种零价钯对卤化物的氧化加成（Oxidative addition），RX {R 为烯基或芳基，X=碘(I) > 三氟甲磺酸(TfO) > 溴(Br) >> 氯(Cl)}与 Pd0L2 的加成，形成 PdⅡ配合物中间体。
（3）配位插入：接着是二价钯物种对烯烃双键的插入反应 （Cordination-insertion），烯键插入 Pd-R 键的过程。此步是 Mizoroki-Heck 反应区域选择性的根源。
（4）β-氢化物消除：通过β-H顺式消除后得到反式产物。为了实现这一步骤，插入复合物需要通过分子内旋转达到一个特定的构型，使得β-氢与钯(II)中心呈顺式排列。从而促进β-氢消除反应，形成重构的烯烃和钯氢化物。
（5）催化循环：在碱的作用下，Pd(II)发生还原消除反应，转化为零价钯(0)，完成催化循环。Pd(0)继续参与下一轮的氧化加成反应。
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反应示例：
（1）yield：91%.With palladium diacetate; triethylamine; tris-(o-tolyl)phosphine; Heating
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（2）yield：100%.With σ4,λ5-phosphinine palladium in 1-methyl-pyrrolidin-2-one; T=100°C; 120 h
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八、Negishi偶联反应
Negishi反应于1977年发现的，是钯催化下的不饱和有机锌试剂和芳基或乙基卤化物等进行的偶联反应。
2010年，日 本 科 学 家 Ei-ichiNegishi和 Akira Suzuki 、美国科学家Richard F.Heck因 研 发“ 有 机 合 成 中 的钯 催 化 的 交 叉偶 联 ”而获得2010年度诺贝尔化学奖。
图片来源：摩熵化学
Negishi偶联反应机理：
（1）氧化加成：在这一步中，反应物RX的孤对电子转移到金属催化剂（如PDLn）的σ反键轨道，形成PDLn自由基与RX自由基。随后，X的孤对电子跃迁进入PD的空轨道，同时释放出R自由基。这一系列步骤最终导致一对自由基的形成，这些自由基迅速重新结合，高效地生成最终产物。
（2）金属转移异构化：金属PD的孤对电子进攻Zn-R2键的反键轨道，导致Zn-R2键的断裂和PD-R2键的生成。这一过程类似于亲核取代反应，其中PD-X键发生断裂，生成X-离子，其孤对电子与Zn的空轨道之间发生电子转移，形成Zn-X键。
（3）还原消除：还原消除步骤涉及中间体的分解，释放出交叉偶联产物R1-R2，并同时再生出零价态的钯催化剂，为下一轮催化循环的顺利进行做好准备。
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反应示例：
（1）yield：25%.With tri-tert-butylphosphine-tetrafluoroboric acid; palladium diacetate in tetrahydrofuran; T=100°C; 0.25 h; microwave irradiation
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（2）yield：85%.With 1,1'-bis-(diphenylphosphino)ferrocene; palladium dichloride in tetrahydrofuran; T=80°C; 64 h; Inert atmosphere
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九、Suzuki偶联反应
Suzuki偶联反应，也称作Suzuki-Miyaura反应，在零价钯配合物催化下，芳基或烯基硼酸或硼酸酯与氯、溴、碘代芳烃或烯烃发生交叉偶联。该反应具有较强的底物适应性及官能团容忍性，常用于合成多烯烃、苯乙烯和联苯的衍生物，在天然产物和有机材料的合成中应用广泛。
2010年，日本科学家Akira Suzuki和Ei-ichiNegishi、美国科学家Richard F.Heck因 研 发“ 有 机 合 成 中 的钯 催 化 的 交 叉偶 联 ”而获得2010年度诺贝尔化学奖。
图片来源：摩熵化学
Suzuki偶联反应机理：
（1）氧化加成：反应开始于卤代烃（如碘代芳烃）与零价钯催化剂反应，形成亲电性有机钯试剂ARPdX2。这一步的机理取决于卤代物的种类，例如烯丙基、苄基卤代物通过SN2过程反应，而芳卤代物则可能通过三中心协同过程反应。
（2）转金属化：ARPDX2与氢氧根负离子或氟负离子发生配体交换，得到ARPd(OH)L2或ARPd(F)L2，再与有机硼化合物发生转金属化反应，形成双烃基配位的PD(II)中间体。
（3）还原消除：最终，双烃基配位的PD(II)中间体通过还原消除反应生成目标偶联产物，并再生PD0催化剂。反应活性顺序为二芳基 > (烷基)芳基 > 二丙基 > 二乙基 > 二甲基钯(II)。
图片来源：摩熵化学
反应示例：
（1）yield：78%.With bis-triphenylphosphine-palladium(II) chloride; potassium phosphate in toluene; T=60°C; 2 h
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（2）yield：80%.With tri-tert-butyl phosphine; potassium carbonate; bis(η3-allyl-μ-chloropalladium(II)) in N,N-dimethyl acetamide; water; T=60°C; 6 h
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最后，随着我们对人名反应的深入了解，我们更加钦佩那些在化学领域留下深刻印记的科学家们。每一次实验的成功，每一个新分子的合成，都是对这些经典反应的最好致敬。
参考：
《基础有机化学》
《有机人名反应-机理与应用》
网络信息等
