许多影视剧、小说等文学作品都会出现用毒药杀人的桥段，中国最耳熟能详的毒杀药是砒霜，此外还有其他一些大名鼎鼎的宫廷毒药，如：鹤顶红，是一种矿物质；钩吻，俗名叫做断肠草。还有一种毒药，来自马钱子。
说起马钱子，你可能不知道它是什么。而说起它的另一个名字，你一定不陌生。它，就是大名鼎鼎的“牵机药”，历史上毒死过南唐后主李煜，在电视剧《如懿传》中也被乾隆皇帝赐给炩妃。
来源：电视剧《如懿传》）
牵机药其实就是中药马钱子，其主要成分是番木鳖碱和马钱子碱。中药马钱子，又称番木鳖，是马钱科植物马钱子及长籽马钱的干燥成熟种子。味苦、性寒，具有通络止痛、散结消肿的功效，但同时也有大毒。马钱子含有多种生物碱，在医学上具有抗氧化、抗肿瘤、抗疟、细胞毒活性等作用。
番木鳖碱（Strychnine）又称士的宁，是一种生物碱，来源于马钱子（学名：Strychnos nux-vomica L.），有剧毒——50mg便足以使致命。虽然自从1818年被发现后，番木鳖碱被认为具有包括增加食欲，强健骨骼肌肉，增强记忆力，治疗蛇咬伤等多种功效，但事实上它最大的用途则是一种毒药。
分子信息：
番木鳖碱分子结构
结构信息：
分子解读：
番木鳖碱（ strychnine），化学式为C21H22N2O2，具有一个季碳中心以及六个不对称碳原子，拥有七个环，并包括拥挤的CDE伞形环。它是一种极毒的白色晶体碱，来自于马钱子和相关植物，用于毒杀啮齿类动物和其他害虫。
主要在医学上作为中枢神经系统的兴奋剂使用。它能选择性兴奋脊髓，增强骨骼肌的紧张度，临床用于轻瘫或弱视的治疗。在体育赛事里，它被列入禁药名单，因为它能在一定程度上增强肌肉力量和反应能力，运动员使用后就会违反公平竞争的原则。
物化性质：
番木鳖碱为无色或浅黄色结晶粉末。熔点：约为275-285 °C。溶解性：番木鳖碱在水中不溶，在乙醇、氯仿等有机溶剂中易溶。
药理作用：
番木鳖碱口服或皮下、肌内注射均能迅速被吸收，进入血液循环后主要分布于肝、肾、胃、肠和脊髓。在肝脏迅速代谢，排泄迅速，24小时内可排出摄入量的90%。中毒剂量下番木鳖碱的血浆消除半衰期t1/2为10～16小时。
现代研究发现，番木鳖碱能作用于中枢神经系统增强大脑皮层的刺激信号，提高各感觉器官功能（怪不得被用作体育兴奋剂）。还可刺激味觉感受器，增加胃液分泌，从而促进消化功能，增强食欲。番木鳖碱的主要作用部位是脊髓，使用小剂量的番木鳖碱能加快神经冲动传导，缩短反射时间，增强反射强度。现代研究也发现番木鳖碱可用来治疗面瘫，帮助恢复脊髓损伤。
而番木鳖碱能成为历史三大宫廷知名毒药之一，与其作用机理不无关系。番木鳖碱的中毒机制是：它可以拮抗运动神经元表面受体结合所需的甘氨酸和乙酰胆碱，从而快速而直接地作用于中枢神经系统，造成肌肉的极度痉挛。选择性地兴奋脊髓，增强其反射功能，引起强直性、反射性和泛发性痉挛；影响延髓的呼吸中枢和血管运动中枢，并提高大脑皮层感觉中枢的机能，兴奋呼吸中枢，剂量过大则产生抑制。最后可因脊髓过度兴奋及缺氧而呼吸麻痹致死。
成人口服番木鳖碱中毒量为5～10mg，致死量为60～120mg;皮下注射致死量为5mg;中毒血浓度为 0.075～0.1μg/ml;致死血浓度为 2～10μg/ml。
摄入番木鳖碱的受害者典型症状就是肌肉极度收缩，头部上扬，脊背上拱，犹如弓身一般，通常被称作“角弓反张”。《本草原始》将其概括为“鸟中其毒，则麻木搐急而毙；狗中其毒，则苦痛断肠而毙。若误服之，令人四肢拘挛。”
角弓反张是马钱子中毒的典型症状（1809年油画）
它在中国古代被称为“牵机药”，牵机本来是织布时牵引织线的弓状木条，用这种弓状木条来命名，显然是参照了角弓反张的中毒表现。
反应信息：
化学合成发展历程：
由于番木鳖碱极强的药效和独特的中毒症状，早在成为文学作品的主角之前，它就已经是各地传统医学的常客了。古代欧洲也常将其作为中枢神经的兴奋剂来使用，曾有奥运会运动员使用番木鳖碱来提高成绩。
1904年奥运会，美国马拉松运动员托马斯·希克斯夺得冠军，但他因服用番木鳖碱全身僵硬，需要被人搀扶着。来源：维基百科
法国的两位化学家早在1818年就已经分离出番木鳖碱，但是它的结构当时是无法确定的。在现代波谱技术出现之前，两位杰出的化学家Robert Robinson和Hermann Leuchs对番木鳖碱的结构作了大量的研究并于1946年发表研究成果。20世纪50年代，X-射线衍射作为另一种强有力的结构表征手段横空出世，成功确定了番木鳖碱的立体结构。
从左至右为Robinson、番木鳖碱的球棍模型和Leuchs
随着这一里程碑式事件的发生，有机合成领域的大师R.B. Woodward于1954年率先成功地开展了番木鳖碱的全合成研究。
Woodward以其独特的洞察力发现番木鳖碱复杂分子中的吲哚核心结构，他以苯肼和羰基化合物为原料，借助Emil Fischer在1883年发现的吲哚合成方法，顺利构建了吲哚结构3。随后，在构建番木鳖碱复杂的多环结构时，他发挥聪明才智克服重重困难，通过N-甲基化、还原、缩合、臭氧化、保护与去保护等在内的近30多步反应成功合成了中间体4，当时已知异番木鳖碱（Isostrychnine）可在碱性条件下通过一步反应得到番木鳖碱，因此Woodward着力先得到了异番木鳖碱。
Woodward全合成番木鳖碱的路线
Woodward之后的化学家们对番木鳖碱的合成仍然非常感兴趣，最具代表性的是加州大学欧文分校的LarryE. Overman于1993年报道的合成方法，这是番木鳖碱第一次实现不对称合成，产率较Woodward方法高出了上万倍。
Overman采用与Woodward完全不一样的“环化”策略，他巧妙地利用aza-Cope重排和分子内Mannich反应构建了Wieland-Gumlichaldehyde中间体，这种另辟蹊径、独具匠心的合成策略对后来的化学家们影响深远。他之后的科学家对番木鳖碱合成的研究愈发取得突破，这种毒药也成为了有机化学史上的主角之一。
Overman不对称全合成番木鳖碱的路线
之后的几年里，包括Kuehne、Stork、Rawal等在内的多位合成化学家各自利用不同的策略完成了番木鳖碱的合成，他们的工作极大促进了合成化学的发展，也使得番木鳖碱成为全合成的经典之作。
迄今为止，番木鳖碱的十七条合成路线都基于两个中间体的转化：异马钱子碱(2)或Wieland -Gumlich醛(3)。
结束语：
如今，作为药物的番木鳖碱和马钱子碱都已几乎退出历史舞台，仅在少数场合作为毒鼠和毒鸟剂被使用，它经典毒药的地位似乎也不复存在。纵观番木鳖碱的医学生涯，可以说是呈抛物线形的。它最初被引入治疗后，因各种被认为的功效，迅速被普及和广泛应用。然后，随着人们对它认识的不断加深，重新评估了它带来的严重危险，又迅速被剔除，最终结束了近200年的医用生涯。
但，只要你还学化学，就逃不掉它！昔日害人无数令人闻风丧胆的恶魔毒药在化学家的努力下被剥去神秘面纱，未来可成为治病良药，不禁让人感叹化学的别样魅力。
参考资料：
[1] 李永吉, 张欣媛, 管庆霞, 等. 浅议马钱子研究进展[J]. 中医药学报, 2011.
[2] R. B. Woodward., et al. "The total synthesis of strychnine." J. Am. Chem. Soc., 1954, 76(18): 4749-4751.
[3] Knight, Steven D., Larry E. Overman, and Garry Pairaudeau. "Asymmetric total syntheses of (-)-and (+)-strychnine and the Wieland-Gumlich aldehyde." J. Am. Chem. Soc., 1995, 117 (21): 5776-5788.
[4] Bonjoch, Josep, and Daniel Solé. "Synthesis of strychnine." Chem. Rev., 2000, 100 (9): 3455–3482.
[5] 维基百科：https://zh.wikipedia.org/wiki/%E6%9D%8E%E7%85%9C
[6] 摩熵化学.化合物检索及合成设计平台.[DB/OL].https://chem.molaid.com/home.[1990-2025]
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